抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义.ppt

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1、2 内容简介 一、抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免同时尽量避免ADR和耐药

2、菌株的生成和耐药菌株的生成。抗菌药PK/PD理论的产生背景 近十多年来，在临床实践中发现许多抗菌药物按照NCCLSNCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，希望能在药代动力学(PK)(PK)和药效动力学(PD)(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。于是一个全新的抗菌药PKPKPDPD理论呈现在我们的面前。5药动学定义药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用即药物体内过程，对药物的作用即药物体内

3、过程，A.D.M.E。决决定着药物在血清、体液和组织中定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过浓度的时间过程程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药动学参数药动学参数：通过血药浓度：通过血药浓度-时间曲线可计算时间曲线可计算出出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及及t1/2等等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。益的资料。一、抗菌药物的药代

4、动力学一、抗菌药物的药代动力学ADMEADME 吸收吸收 分布分布 清除清除 代谢代谢药物从给药部位进入血循环药物从给药部位进入血循环的过程的过程静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程多数药物经肾排泄，因此多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响受肾功能的影响与其它竞争肾清除通路的与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用药物发生相互作用分布是进入血循环的药物离开血分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程液进入组织的过程药物化学转化成其他形式药物化学转化成其他形式化合物主化合物主,要在肝脏进行要在肝脏进行结果：失活、活化或产生结果：失活、活化或产生新的毒性新的毒性ADEM7 排泄（排泄（Excr

5、etion）大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。v青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。等主要经肾排泄。v大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。但也可在尿中达到较高浓度。v肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（期（T1/2）延长，应适当

6、调整剂量。）延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。等主要或部分经肝胆系统排泄。8 二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)药效学定义是药物对机体的作用，着重于研究剂量药效学定义是药物对机体的作用，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以也就是药物的作用机制以及药物及药物浓度与药物效果浓度与药物效果、药物毒性的关系、药物毒性的关系。抗生素的药效

7、学包括体内外抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的以及体内的ED50 与与LD50/ED50（TI）等。等。MIC mg/LMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度 抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MICCmax/MIC、T MIC T MIC AUC/MIC(AUIC)-指在血药浓度时间曲线图中指在血药浓度时间曲线图中MIC以上

8、的以上的AUC部分。部分。Cmax/MIC-抗菌药物血药峰浓度抗菌药物血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度与最低抑菌浓度(MIC)的比值。的比值。T MIC-表示在给药后，血药浓度大于表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。的持续时间。PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系11三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PD研究基本理论研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC

9、、Kcs、PAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。动态过程。抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力研究将药代动力学与药效动力学参数学参数合二为一合二为一。12抗菌药传统给药方案拟定的依据：抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（给药量：以

10、药效学（Pharmacodynamic PDPharmacodynamic PD）（即药物体外细菌）（即药物体外细菌 培养培养MICMIC9090）为基础，拟定给药量（血药浓度为）为基础，拟定给药量（血药浓度为MICMIC9090 值的值的2-102-10倍。）倍。）给药间隔时间给药间隔时间*：以药动学（：以药动学（Pharmacokinetic PKPharmacokinetic PK）的半衰期）的半衰期 （t t1/21/2）拟定）拟定*早期仅以常规每天早期仅以常规每天3 3次次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。结果来确

11、定。13抗菌药治疗失败的主要原因抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因病人相关原因依从性差依从性差免疫功能下降免疫功能下降病灶病灶非感染（误诊）非感染（误诊）基础疾病基础疾病药物原因药物原因不适当给药途径不适当给药途径给药剂量不当给药剂量不当选择药物不当选择药物不当药物失活药物失活微生物相关的原因微生物相关的原因病原确立错误病原确立错误治疗中出现耐药治疗中出现耐药抗菌活性不足抗菌活性不足最主要原因最主要原因抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用基于以下三个方面基于以下三个方面应用指征应用指征品种选择品种选择方案制定方案制定是感染吗？是感染吗？感染性疾病：感染性疾病：40%40%肿瘤：约肿瘤：约20%2

12、0%风湿：约风湿：约10%10%其他：其他：30%30%经验？针对？经验？针对？多数情况无细菌学多数情况无细菌学证据；证据；细菌学证据是否可细菌学证据是否可信？信？PK/PDPK/PD；生理状态；生理状态；单药还是联合；单药还是联合；静脉还是口服；静脉还是口服；疗程长短；疗程长短；细菌学证据是否可信？细菌学证据是否可信？标本：痰液、血液标本：痰液、血液咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；结果重复性差、出报告时间长；结果重复性差、出报告时间长；污染菌？定

13、植菌？致病菌？污染菌？定植菌？致病菌？血液标本：一份标本血液标本：一份标本2 2瓶，每瓶瓶，每瓶10ml10ml，共，共20ml20ml。要求采。要求采两份血，即一次培养需要血液两份血，即一次培养需要血液40ml40ml。细菌学报告的判细菌学报告的判读非常重要读非常重要指征 治疗性用药起点：感染标志 临床症状、体征 WBC、血沉、降钙素原（PCT）、CRP.影像学：X光、CT、B超尽可能在抗菌治疗开始前留取标本尽可能在抗菌治疗开始前留取标本时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长持续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用

14、与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T T1/21/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、达托霉素、甲硝唑达托霉素、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数T

15、MICTMIC和和AUCMICAUCMIC主要参数主要参数 TMICTMIC,PAE,PAET1/2，AUC/MIC AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性181、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等19 SBASBA或或FBAFBA 指给药后在1824h内可以杀灭99.9%细菌的最大血

16、清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版第一版.人民军医出版社，人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,Williams&Wilkins20SBA临床意义 比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平 可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用药的疗效；有助于判断给药剂量与间隔是否合理；21 AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1 h，对G+球菌则为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre)应注意AUC与MI