线粒体脑肌病的研究进展2024.docx

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1、线粒体脑肌病的研究进展2024线粒体病是由于线粒体DNA(mitochondria1.DNA,mtDNA)或核DNA缺陷，引起三璘酸腺甘(ATP)合成功能障碍，导致能砧来源不足的一组异质性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病，其可累及全身各个系统，累及神经系统时称神经系统线粒体病。成年人mtDNA突变率为1/5000,核基因突变率为2.9/10万，H前已知的与线粒体基因有关的疾病达270种，且大多有神经系统的表现，国内目前缺乏这方面的详细流行病学统计数据。线粒体病在神经内科中比较常见，但由于其临床特点比较隐匿且不典型；常常被误诊或延误诊断，因此提高对其临床特征、辅助检查，尤其是

2、核共振成像(MRI)和基因检测结果是十分必要的.1疾病分型神经系统线粒体病主要分为以下四大类：线粒体脑病、线粒体脑肌病、线粒体神经病、线粒体肌病。本文主要讨论线粒体脑肌病，其可分为以卜四种亚型：线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(Mitochondria1.Cncqjha1.omyopathywith1.actateacidosisandstroke-1.ikeepisodes,ME1.AS);肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MyoC1.OniCepi1.epsywithraggedredfibers,MERRF);KCarnS-SayrC综合征(Kcams-Sayressyndrome,KSS)

3、;线粒体神经胃肠脑肌病(Mitochondria1.ncurogastrointestina1.encepha1.omyopathy,MNG1.E)O2临床表现线粒体脑肌病各个亚型临床表现较为相似，但各亚型又有其特征ME1.AS发病年龄多在40岁左右,研究表明65%-76%的患者在40岁之前出现症状，大多有母系遗传家族史，其发病机制与一氧化氮(No)的缺乏有关。临床表现主要包括发作性头痛、脑卒中样发作(失语、偏瘫、偏巨、偏身感觉障碍等)、癫痫发作、精神行为异常、恶心、呕吐、活动不耐受，患者多伴有身材矮小、智能减退、糖尿病、神经性耳聋，但匕述症状缺乏特异性，以上述症状反复发作后可致持续性、进行性

4、听、视、智力低F及运动障碍，最终可导致死亡。MERRF多见于青少年或儿童，其特征为肌阵变性癫痫伴小脑性共济失调，常合并周围神经病变、智能卜降、视神经萎缩、感觉神经性耳聋、肌无力和上睑下垂等。KSS多在20岁左右发病,常累及多系统，主要临床症状有进行性眼外肌麻痹、视网膜色索变性、心脏传导阻滞、生长缓拽、智力低下，可伴方脑脑脊液蛋白升高的痴呆。MNG1.E发病年龄跨度较大，5月龄-60岁之间均可发病，20岁之前发病者约占60%且临床症状明显，40岁后发病者临床症状较轻微C临床表现主要累及消化及神经系统，主要症状有胃肠道症状和恶病质，表现为慢性进行性的胃肠功能障碍，小肠和胃蠕动障碍最为常见，腹胀、便

5、秘、早饱、腹部痉挛性疼痛等最为常见。周围神经病变以脱髓精改变最为常见，几乎所有的患者均可出现，脑白质病变也见于所有MNG1.E患者。少见症状方眼睑下垂和眼球各方向活动受限等眼部症状，其他症状还包括早发性神经听力损失、自主神经功能障碍、肝硬化乳酸血症等。3辅助检杳3.1生化检杳生化检杳中有临床提示意义的生要是血清和脑脊液乳酸值，其次还力肌酸激酶、乳酸脱氢能等。脑脊液及血清乳酸值升高最常见于MEIAS,其他类型的线粒体脑肌病血清及脑脊液乳酸值也可以升高或iE常，因此血清及脑脊液乳酸值对于线粒体脑肌病的诊断仅有辅助作用，不具有特异性。乳酸丙酮酸最小运动量试验，虽敏感度较差，但对患者筛杳方很高特异度，

6、另外纤维母细胞生长因子21可以作为线粒体病籁查的敏感标志，但不能用于预测特定疾病的预后及发展。mtDNA编码柒门突变所致的线粒体脑肌病患者可出现反宴肌红蛋白尿。线粒体脑肌病MRI表现多样，大部分信对称分布，游走性，多发性，与血管支配区分布布不一致，T1.主要呈低信号，T2呈高信号，病变主要累及微叶、顶枕叶灰白质，甚至出现必底节区钙化、脑萎缩、脑室扩大。灰白质散在的异常信号，最常.见于KSS综合征，MNG1.E最常见的MR1.表现为脑白质营养不应改变。MRS波谱分析是目前唯一可以观察活体组织代谢产物及生化变化的无创伤性技术，MRS显示为乳酸双峰是ME1.AS的特征性表现.F1.AIR及DWI序列

7、可以更清楚地显示病灶位置及性质，MRA及MRV多表现正常，增强扫描无强化效应。3.3肌肉活检由于线粒体脑肌病很容易累及肌肉系统，以骨骼肌受累最为僧见，肌肉组织活检成为诊断线粒体脑肌病的重要依据，通常取近端肌肉组织行冰冻切片并进行组织学（HE染色）和褥学化学染色。光镜卜可见变性、坏死的肌纤维，Gomori三色染色可见破碎样红纤维（RRF）。RRF是线粒体脑肌病的特异性病理改变，但并非所有线粒体脑肌病均可出现RRF,最常见于ME1.AS、MERRF.KSS等。琥珀酸脱氢豚（SDH）染色通常呈阳性。电镜卜.可见线粒体体积、结构、数目异椎，表现为肌膜卜.、神经元胞浆中大小不一、形态多样的线粒体大量堆积

8、，线粒体靖变平，相互融合变长，当线粒体中出现嗜饿小体及类结晶样包涵体时更具有诊断意义。线粒体脑肌病属于基因突变引起的疾病，因此基因检测是其诊断的金标准,基因突变包括很多类型，最常见的类型包括点突变、缺失突变及重更突变等，很多基因存在热点突变.目前全基因组二代测序已全面开展，很多致病基因被发现，但mtDNA突变在不同组织存在巨大差异，需要依据线粒体脑肌病的类型选择不同组织标本进行检查，不同类型的线粒体脑肌病具有不同的基因突变，ME1.AS最常见的是mtDNA的A3243G点突变，MERRF最常见的是mtDNA的A8344G点突变，KSS最常见的是mtDNA片段缺失。3.5电生理电生理检查对于线粒

9、体脑肌病的诊断具有重要的意义，尤其是当患者出现肌无力、肌肉萎缩、癫痫发作、肢体抽搐等症状，主要包括肌电图和脑电图。3.5.1 肌电图肌电图检查最常的是肌源性损害，其次还可见神经源性损害，少数病例也可见肌源性和神经源性损害共存，肌电图检杳正常者较少见。3.5.2 脑电图线粒体脑肌病患者脑电图主要表现为弥漫性背景活动减弱，部分慢波中夹杂少珏尖波，双侧前头部为著，伴肌阵孚抽搐、痂痫样发作时可见普遍或局灶性的慢波、悚波、尖波以及棘慢复合波发放。常规心电图可以发现各种类型的传导阻滞，对KSS的诊断具有市要意义。4、诊断和鉴别诊断4.1 诊断依据目前国内外缺乏明确的线粕体脑肌病的诊断标准，在临床中可以根据

10、临床特征、常规生化检查结果、头颅MRI及电生理改变，考虑线粒体病的可能性，进一步行基因检测明确诊断。当患者临床特征、生化结果、头部MRk肌肉活检、电生理符合上述表现时，基因检测结果可进步证实和分型，线粒体脑肌病诊断成立。4.2 线粒体脑肌病的诊断流程图4.3 鉴别诊断线粒体脑肌病临床表现形式多样、症状不典型且较为隐匿，与很多疾病的表现形式较为相似，鉴别诊断巨要依匏临床表现和影像学，肌肉活检和基因检查做为进一步证实的手段。ME1.AS主要和以产疾病鉴别：原发性癫痫、疲痫后可逆性脑病、脑梗死、病毒性脑炎、脑肿瘤、高乳酸血症、静脉窦血栓形成等疾病；MERRF主要和其他原因导致的共济失调伴癫病发作性疾

11、病相鉴别，特别是伴随癫痫发作的小脑性共济失调；MNGIE主要和其他慢性胃肠道疾病鉴别。5、治疗由于线粒体脑肌病发病机制、致病基因等尚未完全研究清焚，目前无特殊治疗方法，以综合对症治疗和护理为主，至今尚未研发出有确切疗效的药物，不同类型病程长短不一，治疗预后也不尽相同C当前有学者建立了一些大鼠模型，可能会对研究线粒体脑肌病的发病机制、致痛基因、诊断、治疗及预后有所帮助。最根本的治疗手段为基因治疗，目前的治疗方法主要如下。5.1 对症支持治疗是目前的主要措施通过各种维生素、辅防因子和营养制剂，对于大多数线粒体脑肌病患者可显著改善症状。5.1.1 直接消除代谢产物乳酸堆枳在线粒体脑肌病患者中最为常见

12、，可导致不可逆的神经损伤，瓜织酸和精氨酸可促进血乳酸代谢，改善线粒体能量代谢状态，主要用于ME1.AS1.的治疗。5.1.2 补充代谢辅两类主要力.辅命Q1.O.ATP.大剂城B族维生素等，亚叶酸可用于KSS治疗。5.1.3 抗癫痫治疗对于线粒体脑肌病并发胸痛发作的患者需积极抗癫痫治疗，非线粒体毒性的左乙拉西坦和拉莫三嗪为首选药物，若非毒性抗掘痫不能控制，可考虑使用具有线粒体毒性的丙戊酸钠和巴比妥类等抗赧痫药物。5.1.4 生网饮食疗法生网饮食是通过脂肪酸分解代谢途径为机体提供能量，有研究报道可以治疗ME1.AS,具有一定的理论可行性，具体疗效方待进一步研究。5.1.5 激素主要使用糖皮质激素

13、，通过减轻患者乳酸中毒症状，缓解临床不适，对线粒体脑肌病并发脂质沉积病也有一定疗效。5.2 中医药治疗有中医学者研究称线粒体脑肌病属脾胃虚弱，用圣愈汤加液治疗，具有一定的疗效，中药可综合调理改善症状，确切疗效尚待研究。5.3 物理运动治疗物理治疗可减少痛苦，使用微电极剌激，红光照射、蓝光治疗仪、肢体按摩等均可在一定程度上减轻患者躯体不适，线粒体脑肌病患者累及肌肉时可适量进行活动，以减缓肌肉萎缩速度。5.4 基因治疗基因治疗是最根本也是最有希望的治愈方法，其基本策略包括：降低突变mtDNA野生型mtDNA的比例、输入同源基因、使用异质及错位表达以及利用限制性内切酸修复突变型的mtDNA。具体方法

14、包括：将RNA基因植入线粒体、核酸产物植入、将多肽植入线粒体.常用的五种技术包括：构建mtDNA样质粒、线粒体外基因代偿性表达、细胞融合技术及转线粒体技术、线粒体内基因代偿性表达、异质性缺陷线粒体突变基因组的去除,但这些技术尚未在临床中广泛使用，仍处于科研阶段，未有大样本的临床数据证明其疗效。此外还可应用辅助生殖技术分离线粒体DNA和核DNA,以降低线粒体疾耦的母系遗传几率。6、小结与展望线粒体脑肌病临床表现形式复杂多样旦缺乏特异性，易误诊为其他疾病,从而延误治疗.H前虽然二代全基因组测序技术已广泛地应用于线粒体基因检测，但由于其基因的复杂性，仍有许多致病基因尚未发现，诊断主要依靠临床特征、辅助检杳。治疗并未取得突破性进展，仍以对症治疗为主。但随着科技的进步和人类知识体系的逐步完善，相信在不久的将来线粒体脑肌病突变基因检测、诊断和治疗将会取得突破性的进展。