布鲁氏菌 IgM_IgG 抗体检测试剂注册审查指导原则.docx

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1、布鲁氏菌TMTG精体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对布鲁氏菌IgM/IgG抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供依据。本指导原则是对布鲁氏菌IgMJgG抗体检测试剂注册申报的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法

2、规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于布鲁氏菌IgM/IgG抗体检测试剂。是指基于抗原抗体反应原理，采用免疫层析法、酶联免疫法或化学发光法等检测技术，对来源于血清、血浆或全血等人体样本中的布鲁氏菌IgM/IgG抗体进行体外定性检测的试剂。预期用途为布鲁氏菌感染的辅助诊断。布鲁氏菌的生物学特征，相关疾病的临床适应证背景以及相关的实验室检查方法等背景信息见附件。本指导原则适用于布鲁氏菌IgM/IgG抗体检测试剂注册申请和变更申请的情形。本指导原则

3、仅针对布鲁氏菌IgM/IgG抗体检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1 .产品名称及分类编码产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法及相关法规的要求。根据体外诊断试剂分类规则，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2 .其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容

4、。建议申请人对以下几方面内容进行着重介绍：1.临床适应证背景情况描述布鲁氏菌的生物学特征、流行病学特征、抗体的分布情况（浓度水平、产生和消失的时间等）、易感人群、感染后的临床表现和相关疾病、现有的临床诊断方法或其他实验室检查方法等。3 .同类产品上市情况从技术方法及预期用途等方面写明申报产品与现行临床诊断方法以及目前市场上已获批准的同类产品之间的主要异同点。（三）非临床资料1 .产品技术要求及检验报告1.1 产品技术要求注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的要求编写

5、。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2 产品检验报告布鲁氏菌IgM/IgG抗体检测试剂尚无国家标准品，技术要求中应体现企业参考品的相关要求，并使用企业参考品对三批产品进行检验。2 .分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。如申报产品适用不同的机型，需要提交采用不同机型进行性能评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。适用的不同样本类型应分别

6、进行分析性能研究。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集保存运输和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的布鲁氏菌IgM/IgG抗体阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料。分析性能评估用样本一般应为真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。2.1 样本稳定性样本稳定性研究应采用临床真实样本进行，通常应当至少包含一定数量阴性样本及弱阳性样本，考察样本在经历不同的储存条件后，试剂能否稳定输出符合要求的结果。样本稳定性可以包含样本冻融

7、稳定性和运输稳定性的研究。2.2 适用的样本类型描述适用的样本类型，如：血清、血浆或全血等，血浆和全血需考察不同抗凝剂的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性。如产品适用于全血，可采用该样本类型进行全性能评估，亦可至少进行检出限、不同区域样本的包容性和精密度研究。2.3 校准品的量值溯源和质控品的赋值描述校准品的量值溯源（如适用）。描述质控品的赋值（如适用）。需至少采用三批产品分别在不同适用机型进行赋值研究。24精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。精密度研究应采用临床样本。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设

8、计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。用于精密度评价的临床样本应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、(中或强)阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求。阴性样本：待测物浓度低于检出限或为零浓度，阴性检出率应为100%(n20)o临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应95%(n20)o中阳性样本：待测物浓度呈中等阳性，阳性检出率为100%且CVSl5%(n20)o强阳性样本：待测物浓度呈强阳性，阳性检出率为100%且CV20)o2.5 包容性提供具有时间和区域特征性的不同来源的患者真

9、实临床样本进行验证，应包括羊种、牛种、猪种布鲁氏菌感染的情况。IgM抗体、IgG抗体检测试剂分别研究，验证内容应包括检出限、重复性等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。其中应注意，包容性研究样本和检出限研究样本不能重复。2.6 检出限检出限的确定：建议选取特定滴度的特异性抗体阳性样本梯度稀释进行检出限确定，每个梯度的稀释液重复35份，每份稀释液重复检测不少于20次，将具有95%阳性检出率的抗体水平作为检出限。IgM抗体、IgG抗体检测试剂应分别选择不同来源具有代表性的3个临床样本进行检出限的确定。检出限的验证：选择具有时间和区域特征性的至少3个临床样本（与检出限确定不同样本）在检出限浓度水平

10、进行验证，应达到95%阳性检出率。采用的稀释液应与适用样本类型的基质一致，可采用阴性样本进行稀释。抗体检测试剂应提供详细的抗体类型和滴度的确认方法及验证结果。2.7 分析特异性2.7.1 交叉反应验证（IgM抗体、IgG抗体检测试剂应分别验证）用于交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：抗原结构具有同源性（如在分类学上的近缘菌）、易引起相同或相似的临床症状（如胞内感染菌）、易并发感染的其他微生物（见表1）,以及低浓度病原体特异性IgG抗体与高浓度特异性IgM抗体以及高浓度病原体特异性IgG抗体与低浓度特异性IgM抗体的交叉反应验证。表1用于交叉反应研究的病原体抗体伤寒沙门菌副伤寒沙门菌幽门

11、螺杆菌结核分枝杆菌金黄色葡萄球菌肠道病毒肝炎病毒大肠埃希菌EB病毒提供所有用于交叉反应验证的病原体抗体阳性样本的来源、和浓度/滴度确认等详细的试验资料。验证不少于30份在布鲁氏菌病高发地区的正常健康人样本。2.7.2 内源/外源物质干扰不同样本类型其潜在干扰物质可能不同，应根据具体采集的样本类型，选择适用的干扰物质进行研究（见表2）。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，在抗体临界阳性水平进行干扰试验验证。表2用于干扰试验的物质物质活性成分血液中干扰物质胆红素、血脂、血红蛋白、类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体、异嗜性抗体（如HAMA）、球蛋白、总IgG、总Ig

12、M、红细胞压积（全血样本适用）等。常见治疗药物多西环素、利福平、庆大霉素、氟喳诺酮类、甲氧苇唳/磺胺甲哇、-内酰胺类、风湿治疗药物、对乙酰氨基酚类2.8 高剂量钩状效应申请人应评估高剂量钩状效应并提交研究资料。2.9 IgM抗体破坏试验（IgM抗体检测试剂适用）对至少5份含有病原体特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏试验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2疏基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。2.10 企业参考品性能根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.11 反应体系研究2.11.1 研究样本采

13、集时间点的选择：是否受病程、临床症状等因素的影响。2.11.2 反应条件确定申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度/湿度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。2.11.3 反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置IgG去除相关样本处理步躲，以降低特异性IgG可能造成的假阴性和假阳性。3 .稳定性研究一般应包

14、含研究方案，采用的样本、仪器和试剂信息，数据（如检验结果、温度记录等）及试验结果等。3.1 实时稳定性（货架有效期）提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。3.2 使用稳定性提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。3.3 运输稳定性提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料,应说明产品正确运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护

15、等）。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。注意应考察经过运输条件后实时稳定性。4 .阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果判断的阳性判断值（cut-off,CO）确定的研究资料，包括具体的试验方案、人群样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。确定阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑如下因素的影响：4.1 不同地理区域流行病学背景的差异：高危人群（包括牧区和相关职业）和普通人群。4.2 患者处于不同的感染阶段：急性期、亚急性期和慢性期，首次感染与复发感染。申请人应根据具体情况选择适当的方法，如受试者工作特征曲线（ROC）的分析方式，来确定合理的阳性判断值。若试验结果存在灰区，则应明确灰区建立的基础。应重点考察对弱阳性样本的区分能力，研究中应包含有统计学意义的弱阳性样本例数。提交阳性判断值所用样本信息列表，至少包括性别、年龄、动物或其制品接触史（如适用）、发病天数（如适用）、临床诊断信息、样本来源机构、抗体检测结果等。阳性判断值研究用样本不应与临床试验样本重复。如果产品适用不同样本类型，需要对所有样本类型进行阳性判断值的验证。5 .其他资料5.1 主要原材料研究资料5.1.1 布鲁氏菌抗体检测试剂所用特异性抗原病原体特异的抗原是该类产品的关键原材料。在选择抗原