药物滥用检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）.docx

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1、附件3药物滥用检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行应用胶体金免疫层析法的药物滥用定性检测试剂的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有

2、能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以胶体金免疫层析法对药物滥用进行定性检测的医疗用途的试剂，基于其他检测技术，如基于免疫技术的半定量药物滥用检测试剂可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用，如不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。本指导原则适用于进行首次注册申报和注册变更申报的产品。二、注册审查要

3、点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法及相关法规的要求，如吗啡唾液检测试剂盒（胶体金免疫层析法）。根据体外诊断试剂分类子目录，与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂管理类别为第三类，分类编码为6840o2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、产品主要

4、性能等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别。综述资料应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告要求。（三）非临床资料1.产品技术要求及检验报告1.1 产品技术要求注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的要求编写。应至少包括对产品阳性符合率、阴性符合率、重复性（应在最低检出浓度进行）、检出限等项目的要求。还应将主要原材料及生产工艺要求等内容作为附录附于技术要求正文后。产品技术要求附录中，主要

5、原材料要求应包括描述检测线、质控线包被及金标记的抗原抗体的生产来源信息；单克隆抗体或多克隆抗体的免疫原及生物学来源等信息；硝酸纤维素膜的厚度、孔径大小、爬膜速度及蛋白结合能力等信息。如为自制原材料应描述制备纯化具体方法、质量要求；如为外购原材料应描述外购方名称及产品具体规格、质量要求。工艺要求应主要包括描述金标物制备、检测线和质控线制备等各步骤过程方法、环境温湿度要求、质控标准、包被浓度要求等。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2产品检验报告对于首次注册产品，注册申请人拟定产品技术要求后，应对三个不同批次产品进行检验。对于已经有国家参考品的检测项目，在

6、检测时应采用相应的国家参考品进行，对于目前尚无国家参考品的项目，生产企业应建立自己的质控体系并提供相应的内部参考品。2.分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、试验结论等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验地点（实验室）、试剂规格、批号、样本来源等。分析性能研究试验方法可参考定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则、美国临床实验室标准化协会批准指南（CLSI-EP）文件等国内外有关体外诊断产品性能评估的指导文件进行。如申报产品包含不同的

7、包装规格（如，条型、板型、检测杯型等），需要对各包装规格进行分析或验证。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料。对于药物滥用检测试剂，建议重点对以下分析性能进行研究：2.1 样本稳定性某些药物在样本放置过程中有代谢或消减过程，因此应进行样本保存稳定性的研究，说明被测药物在样本中的稳定性。注册申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、存放时长和运输条件（如涉及）等。2.2 适用的样本类型申报检测试剂样本类型建议为尿液、唾液等，应能辅助临床医师对近期患者药物使用情况进行判断，且仅用于药物

8、滥用的初筛。每种适用样本类型应分别进行分析性能评估。2.3 准确度准确度评价方法包括使用参考品的检测、方法学比对，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。2.3.1 参考品的检测参考品应为由具有公认量值的标准品或参考品配置而得的样本，且样本基质与临床样本具有一致性，并包括检出限附近的浓度样本、药物主要代谢产物（如适用）及其结构类似物（如适用）o2.3.2 方法学比对方法学比对分为与已上市同类试剂的比对和与参考方法的比对。选择已上市的同类试剂与被考核试剂进行方法学比对，所选同类试剂检出限应低于或等于被考核试剂检出限，通过比对说明被考核试剂与已上市试剂之间的一致性程度。研究应包含一定数量的阴性和阳

9、性样本，并注意包含被考核试剂检出限附近样本和具有明显交叉反应性样本。参考方法的比对，包括液相色谱-质谱法（LCMS）、气相色谱-质谱法（GC-MS）、高效液相色谱法（HPLC）等，应根据待测化合物特性选择适宜的参考方法。研究应使用有统计学意义数量的样本，应以阳性样本为主，并包括部分阴性样本，低浓度样本应涵盖检出限、检出限上下约50%浓度，对于临床较难获得的低值样本，可采用阴性基质对高值样本进行稀释的方式获得，并对稀释样本进行说明。样本还应包含已知具有明显交叉反应性的所有药物或代谢物。如吗啡检测试剂，除了对吗啡样本进行对比试验外，还应考虑对主要代谢产物为吗啡的原型药物、相关的代谢产物（如06-单

10、乙酰吗啡以及福尔可定、二氢可待因等）进行参考方法的比对。应重点对这些化合物检出限附近浓度进行考察。24精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。精密度研究应采用临床样本，对于确实难以获取临床样本的被测物，在阐述合理原因的同时，可使用标准物质添加到阴性基质中进行研究。研究应考虑运行、时间、操作者、仪器(如适用)、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。用于精密度评价的临床样本应至少包含3个水平：阴性样本、检出限水平样本、(中或强)阳性样本，并根据产品特性设

11、定适当的精密度要求：1.1.1 阴性样本：待测物为零浓度，阴性符合率应为100%(n20)o1.1.2 检出限水平样本：检出限水平样本阳性符合率应295%(h20)o1.1.3 中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且CVWI5%(20),或条带结果显色均一。1.5 检出限1.5.1 检出限的确定目前，部分药物滥用的定性检测试剂可参考我国相关技术指南及美国物质滥用和精神健康服务管理局(SUbStanCeAbuseandMentalHealthServicesAdministration,SAMHSA)确定的检出限，如可卡因、阿片、苯环利定等，对于无相关推荐检出限的检测试

12、剂，注册申请人可根据相关药物具体代谢情况自行确定合理的检出限。如产品被测物包括药物主要代谢产物及其结构类似物，则需同时对其进行检出限的确定。252检出限的验证注册申报产品应至少在检出限减去25%的浓度、检出限和检出限加上25%的浓度上对具有统计学意义数量的临床样本进行分析验证，对于确实难以获取临床样本的被测物，在阐述合理原因的同时，可通过向已知不含药样本中加入目标药物的方法进行样本制备。样本浓度可通过气相色谱-质谱法（GCMS）或其他适用的等效分析方法确定。如有需要则可适当扩大浓度范围，如加入低于和高于检出限50%、75%或100%的浓度水平继续进行相应试验。采用免疫层析胶体金方法试剂的结果判

13、读，尤其是接近检出限浓度样本的结果判读，受操作人员的视力和判读能力以及试剂的生产批次的影响。因此，检出限研究建议由多名操作人员（至少三人）使用多个批次的产品（至少三批）进行试验。针对研究参加人员将样本进行随机化分配，并对样本编号进行掩蔽，以避免出现结果判读上的偏离。1.6 特异性研究1.6.1 交叉反应验证建议针对同类药物中的所有药物/化合物和药物代谢物，或可能发生交叉反应的结构类似物进行交叉反应验证。可使用向不含药样本中添加药物化合物的方法制备特异性研究用样本，浓度水平应与人体内最高预期水平相当。如果某化合物检测结果为阳性，则逐级对该化合物样本进行稀释，直至获得阴性结果。能够获得标准品的主要

14、代谢产物及结构类似物应考察其灵敏度，如某些已知主要代谢产物标准品不可得，可对适量临床样本采用气相色谱质谱（GC-MS）方法通过质谱图推断其结构,证明其在样本中的存在。1.6.2 干扰物质潜在的干扰物质主要包括：体内吸收及代谢的常用药物或物质，内源性物质或生理条件变化，评价这些物质及生理条件是否会对检测结果造成影响。（常用药物干扰应包括常用处方及非处方药物，如心血管治疗药物、降糖药物、抗病毒药物、抗生素和解热镇痛药物等）应使用医学相关水平的干扰物浓度进行验证。另外，亦建议注册申请人针对每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）进行评价。对于常见药物干扰试验，建议参照相应药物药代动力学研究确定的治

15、疗药物浓度及多次给药后峰浓度水平添加相应药物制备干扰样本进行干扰验证。内源性物质（如尿中内源性干扰物）的干扰应选择相应高值干扰物进行试验。建议在检出限附近水平对每种干扰物质的阳性和阴性干扰影响进行评价。分别向两组临床样本中加入相关浓度的各种药物/化合物及内源性物质：一组为已知会得到阳性结果的最低浓度目标药物（评估阴性干扰影响）；另一组为已知会得到阴性结果的最高浓度目标药物（评估阳性干扰影响）。如果观察发现预期结果出现变化，建议对干扰物进行逐级稀释，直至不发生干扰影响。评价生理条件变化对检测的影响，可对上述两组浓度的样本进行调整，以反映体内可能存在的各种生理条件变化。如可将尿液检测样本的PH值范

16、围修改为39,观察不同PH条件下检测结果与预期结果是否存在变化。鉴于本类试剂结果判读依赖显色肉眼观察，建议对光致变色物质的影响进行评价，包括血红蛋白、肌红蛋白及其他人工或天然形成的食用色素、药物等；唾液检测应分别对可能对产品性能产生影响的内源性物质（粘蛋白、溶菌酶、分泌型IgA等）、外源性物质（唾液分泌刺激剂、抗生素、解热镇痛药、维生素、饮料、牙膏、漱口水等）的影响进行考察。1.7 反应体系1.7.1 反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。272反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。3 .稳定性研究稳定性研究资料主要包括实时稳定性（有效期）、开封稳定性以及运输稳定性等研究