安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）.docx

安徽省医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第20号）、安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则（药监办许可函2022）483号）、安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（药监办许可函（2022）330号）等有关要求，参照国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究相关技术指导原则及中国药典2020年版一部正文、四部“分析方法验证指导原则”、“原料药物与制剂稳定性试验指导原则"，遵循"临床使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范"的基本要求，并结合中药制剂的特点，制订本研究技术指导原则，目的是指导医疗机构进行中药制剂的质量及稳定性研究，为中药制剂质量评价提供统一、明确的研究技术要求。中药制剂质量研究技术指导原则本指导原则适用于医疗机构进行中药制剂的质量研究，基本内容包括以下两部分：质量研究的基本原则、质量研究的主要内容（包括质量研究用样品、质量研究的一般内容、质量标准正文和质量标准起草说明）。-、质量研究的基本原则中药制剂质量标准应能指导中药制剂配制、控制中药制剂质量，以保证中药制剂的安全性、有效性和质量可控性。质量研究内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要考虑针对性要求；应优先考虑制剂的安全性和有效性。需对中药材、饮片、中间产品、制剂的量值传递进行研究，关注不同标准之间的关联。此外，质量标准还需体现与处方、工艺路线、稳定性等的关联，以充分地反映产品的特性及质量变化的情况。将合理的质控指标、科学的质控方法、适度的质控要求结合起来，从整体上、多角度较全面地反映中药制剂的质量。采用的检测方法应简便、灵敏、准确和可靠、专属性强。二、质量研究的主要内容（一）质量研究用样品中药制剂质量研究必须在处方确定、理化性质研究基本明确、原辅料来源明确、制备工艺稳定的基础上进行，提交注册申请或备案资料时，质量研究至少要涵盖3批中试以上规模样品的研究。（二）质量标准的编排顺序与一般要求1 .质量标准正文的一般构成与编排顺序应与中国药典一部基本一致。具体编排顺序如下：品名（包括中文名和汉语拼音）、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/特征图谱、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等。除品名外，其他项目的名称加括黑鱼尾号"【】"并加粗字体。2 .质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合中国药典四部凡例的规定，并参照国家药品标准工作手册（国家药典委员会编）。3 .质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按中国药典四部的要求。4 .检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用一类溶剂（如苯、四氯化碳等），控制使用二类溶剂。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提不。5 所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用中国药典四部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。6 .检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照药材或对照品的标准，并提供制备方法和质量标准，经安徽省食品药品检验研究院鉴定标化后使用。也可使用符合其他国家药典标准的对照物质。所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报/备案资料中标明。7 .质量标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。（三）质量研究的一般内容质量研究通常应结合制剂的处方工艺研究及不同剂型的质量要求进行。结合多批生产规模样品的数据，必要时以样品的非临床和临床试验研究数据为依据确定的质量标准的各项指标。中药复方制剂所含成分复杂，应在质量标准中建立多种方法的质控项目，如性状、鉴别、检查、浸出物、指纹/特征图谱、多个单一成分或大类成分的含量测定等。如有自行提取的提取物，应在制剂质量标准后附其质量标准，质控项目包括性状、鉴别、检查、指纹/特征图谱、含量测定等。质量研究用分析方法通常应根据研究项目的目的进行选择。方法的选择要有依据，包括文献依据、理论依据及试验依据，进行相应的方法学验证，以保证所用方法的科学性、准确性和可行性。常规项目通常可采用中国药典收载的方法。1.品名（1）应遵循中成药通用名称技术指导原则，应明确、简短、规范，不得使用代号和外文。汉语拼音按现版新华字典进行相应标注。（2）名称必须后缀剂型，剂型的表述应按药典的规范表述，如胶丸应称为软胶囊等。（3）制剂名称不应与国家药品标准所收载的品种或已获得批准文号的医疗机构制剂重名。（4）不得使用商品名。(5)不应采用人名、地名、医院名称。(6)不得采用“回春”"仙""宝''“灵''"神""宁"等不科学或夸大疗效的文字命名。2处方(1)处方包括组方饮片和提取物等药味的名称与用量，复方制剂的处方药味一般应按君、臣、佐、使的顺序排列。固体药味的用量单位为克(g),液体药味的用量单位为克(g)或毫升(ml)。处方中各药味量一般以IOoo个制剂单位(片、粒、g、ml等)的制成量折算；除特殊情况外，各药味量的数值一般采用整数位。(2)处方药味应使用法定标准中的名称，避免使用别名和异名，详细要求参照中国药典的有关规范。(3)对于多基原的药材如仅用一个或部分基原的应在处方中予以明确。(4)若处方药味为无法定标准的中药饮片、提取物，应在制剂标准后附该提取物的质量标准，并列出制备工艺及关键工艺参数。(5)药品标准标注“大毒(或剧毒)”“有毒"的药材原则上不能超过法定标准的规定用量。(6)饮片的特殊炮制方法应在处方中注明，如药典没有收载的炮制方法应在制剂标准后附具体炮制方法。3 .制法制法为实际生产工艺的简要描述，一般包含前处理、提取、纯化、浓缩、干燥和成型等工艺过程，应明确投料量、制备过程、关键工艺参数【如：提取方法、溶媒种类、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度（标准温度）、浓缩干燥方法及温度】、辅料种类及用量范围、制成量等。制法描述的格式和用语可参照中国药典和国家药品标准工作手册的格式和用语进行规范，要求用词准确、语言简练、逻辑严谨,避免使用易产生误解或歧义的语句。如使用白酒作为辅料，应标明浓度；如使用植物油作为辅料，应标明植物油的种类及名称。4 .性状制剂的性状是考察样品的外形、颜色和嗅味，应根据至少3批中试以上规模样品结果并结合稳定性试验结果确定。性状在一定程度上反映药品的质量特性，应按制剂本身或内容物的实际状态描述其外观、形态、嗅、味、溶解度及物理常数等。先描述制剂的剂型或形态，再依次书写制剂的颜色、形态、嗅、味及其特异性或变化状况。具体可参照中国药典制定，如:片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述；胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。具毒性的中药制剂、外用药一般不描述味觉。色泽的描述可规定一定的范围。但通常描述外观颜色的色差范围不宜过宽。复合色的描述应为辅色在前，主色在后，如黄棕色，以棕色为主。性状项的其他内容要求应参照中国药典凡例。5 .鉴别5.1 一般内容（1）鉴别应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。（2）对处方中的药味尽可能都进行研究，原则上主要药味、贵细药味（如天然牛黄（人工牛黄）、天然麝香（人工麝香）、冬虫夏草、人参、西洋参、三七、西红花、血竭等）鉴别均应收载入标准正文。药味在五味以下者一般应将1味以上药味收载入标准正文；在五味至十味者（含）一般应对1/2以上药味进行研究，将2味以上药味收载入标准正文；药味在十味以上者一般应对1/3以上药味进行研究（并不得少于5味），将3味以上药味收载入标准正文，应优先考虑将在处方中对药效起主要作用的药味收载入标准正文，还应注意优先考虑将含量测定项未涉及的药味收载入标准正文。（3）制剂中若有直接入药的生药粉，一般应建立显微鉴别方法，但一般来说，淀粉、导管、薄壁细胞等不具鉴别意义的组织不应作为鉴别特征。（4）化学反应鉴别法一般适用于制剂中含有矿物类药味以及有类似结构特征的大类化学成份的鉴别，包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。（5）色谱法一般为首选方法，主要包括薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等。可采用薄层色谱法的比移值和显色特征（特征斑点的个数、颜色、紫外吸收/荧光显色等特征），气相色谱法、高效液相色谱法的保留时间等进行鉴别。（6）光谱法主要包括红外吸收光谱法和紫外-可见吸收光谱法。紫外-可见吸收光谱法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸光度比值，或特定波长处的吸光度。5.2 方法学（1）建立的方法应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、快速和操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括显微鉴别、化学反应法、色谱法、光谱法等。（2）鉴别研究应考察方法的专属性和耐用性。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。（3）若制剂中含有多种直接入药的生药粉，在显微鉴别方法中应分别描述各药味的专属性特征，并在起草说明中提供清晰的显微特征照片（照片中需含有长度标尺）。具体要求可参考中国药典2020年版四部通则“2001显微鉴别法"项下相关要求进行。（4）薄层色谱法尽可能同时使用对照品与对照药材为对照，对样品制备（提取、纯化方法等）和色谱条件（展开剂、点样量、温湿度、显色条件、薄层板型号等）进行考察，并随资料附代表性彩色图谱。5.3 正文的具体要求（1）列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确。建有多个鉴别项的应按照鉴别成分在处方中的顺序排列。(2)各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。6检查(1)各种制剂需进行的检查项目，除应符合中国药典四部制剂通则的相应规定外，还应根据剂型特点及临床用药需要建立反映制剂特性的检查方法。(2)处方中含有国务院医疗用毒性药品管理办法(1988年)颁布的28种毒性药材和各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材,应针对该药味建立有关毒性成份的限量检查方法，其限度可根据相应的毒理学或文献研究资料合理制定。(3)若处方中含有易被农药、黄曲霉毒素、重金属及有害元素污染的药材和饮片，制剂质量标准中应根据品种情况，研究建立相关的检测方法和限度。若在药材和饮片质量标准中已经建立了相关的检查项并加以控制，在制剂质量标准中一般不再要求。(4)含矿物类饮片的制剂，应进行重金属、碑盐检查，并详细说明限度确定的依据。(5)制剂应参照中国药典四部制剂通则具体剂型项下要求，进行无菌检查或微生物限度检查，检查方法纳入质量标准正文。7.浸出物7.1 一般内容经过研究有些品种或剂型确实无法建立含量测定方法，可采用浸出物测定方法作为质量控制。浸出物的检测方法可根据制剂所含主要成份的理化性质选择适宜的溶剂（不限于一种）,基于不同的溶剂可将浸出物分为水溶性浸出物、醇溶性浸出物、乙酸乙酯浸出物及酷浸出物等。7.2 方法学选择溶剂时应注意避免辅料的干扰。浸出物测定研究应系统考察各种影响因素对浸出物检测的影响。7.3 正文的具体要求浸出物的检测方法中应注明溶剂的种类及用量、测定方法及温度参数等，并规定合理的浸出物限度范围。一般采用最小制剂单位的含量作限值规定，如“每片（或每粒、每袋、每