支气管激发试验临床应用中国专家共识（2024版）.docx

支气管激发试验临床应用中国专家共识(2024版)摘要支气管激发试验是评估气道高反应性的检查，主要用于诊断第一秒用力呼气容积(FEVl)270%预计值的哮喘和不典型哮喘，如咳嗽变异性哮喘和胸闷变异性哮喘。该试验有助于鉴别哮喘与其他慢性气道疾病，也用于评估治疗效果。然而，由于认识不足以及基层缺乏人力物力资源等原因，其使用率较低。为此，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组专家发布专家共识，提高医师对此试验的认识与应用。共识重点关注直接激发剂乙酰甲胆碱，全文从试验原理和分类出发，阐述支气管激发试验的适应证、禁忌证和临床应用范围，着重阐述结果解读，并分析假阳性及假阴性可能原因及对策，最后强调可能存在的安全性问题并给出应急措施。支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性气道炎症性疾病，表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性(airwayhyperresponsiveness,AHR)和可变的呼气性气流受限口团。哮喘的诊断标准为可变的症状，同时具备一项可变气流受限的客观检查依据。然而,我国仅28.8%的成人哮喘患者既往曾被诊断过哮喘。诊断不足的原因包括：哮喘症状存在可变性，使临床对其症状界定的客观依据不足以5；轻度哮喘及不典型哮喘患者的第一秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumein1second,FEVI)以及FEVl占用力肺活量的比值(FEV1ZFVC)下降幅度较小，基本在正常范围g。,因此支气管舒张试验阳性率极低，其阴性不能排除哮喘诊断；呼L共识目标人群：本共识主要适用于6岁且配合良好的人群，检测方法无需根据年龄调整，不适用于婴儿、学龄前儿童和配合欠佳者。2 .共识使用者：呼吸专科医师、内科医师、肺功能室医师、技师、全科医师、儿科医师及其他相关科室人员。3 .共识制订工作组：本共识制订工作组由呼吸科、内科、儿科、肺功能等学科的临床专家、指南方法学、循证医学、临床流行病学、卫生统计学、专业期刊编辑等领域的多学科、不同地域的专家共同组成，分别成立共识撰写专家组、共识方法学组、秘书组及资深专家评阅组，具体名单见文后。4 .文献检索:本共识撰写组以“bronchialprovocationtest,aBronchialProvocationTest”methacholinechallenge,“支气管激发”“乙酰甲胆碱激发”“氯醋甲胆碱激发”等为关键词，在PUbMed、theCochraneLibrary>Embase>WebofScience、中国知网、万方数据、维普等数据库进行检索，检索时限均为从建库至2023年3月28日；并根据部分文献的参考文献，进行补充检索。纳入支气管激发试验相关随机对照研究、观察性研究、荟萃分析和指南共识，排除病例系列、病例报告和综述等文献。方法学组在共识工作启动会后对各专家团队进行方法学培训I,培训内容包括文献检索策略的制订、文献筛选、证据提取和评价。5 .证据质量和推荐强度：因本共识不是基于系统评价的循证指南,故不进行证据质量分级。推荐意见分为“强推荐、弱推荐”2个级别。推荐强度根据证据质量、利弊平衡、患者价值观和意愿，以及资源花费等因素综合确定。共识工作组召开3次全体会议，对每个议题进行了充分讨论。所有推荐意见通过Delphi法进行投票表决。投票遵守以下规则：对存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施至少需要获得50%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%,未满足此项标准将不产生推荐意见；一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，需要得到至少70%的参与者认可。6 .利益冲突的声明：本共识制订过程中，所有参与本共识专家研讨会的专家和共识工作组成员均已签署书面利益声明，与医药企业不存在共识相关的利益冲突。7 .共识的发布、传播与更新：为了促进共识的传播和临床应用，共识将在专业期刊上发表，发表后将以学术会议、学习班等形式在全国范围进行传播。共识制订工作组将定期进行文献检索、证据更新和评价，计划每35年对共识进行更新。二、支气管激发试验检测原理和分类（一）支气管激发试验原理与步骤简述支气管激发试验是通过吸入非特异性刺激物或抗原来诱发气道平滑肌收缩及气道炎症反应的一种检测方法，通过测定刺激前后肺通气功能指标的改变判定气道收缩程度,对AHR做出定性或定量判断（二）支气管激发试验分类及比较多种支气管激发剂均可通过诱发支气管平滑肌收缩及气道炎症反应引起FEVl降低，根据不同激发剂刺激气道平滑肌导致支气管收缩的机制不同，可分为直接激发剂和间接激发剂口直接激发剂包括乙酰甲胆碱和组胺等，目前只有乙酰甲胆碱获得临床许可应用；间接激发剂包括甘露醇、高渗盐水、运动、冷空气、过敏原和一磷酸腺营等15直接激发剂乙酰甲胆碱可模拟神经递质乙酰胆碱直接与气道平滑肌上的毒蕈碱受体相互作用16,而组胺可通过刺激支气管平滑肌上的Hl受体，或间接通过刺激迷走神经导致气道收缩。间接激发剂中，冷空气导致呼吸道热量和水分流失，使呼吸道黏膜暂时出现高渗状态,从而触发嗜酸性粒细胞或肥大细胞释放介质，导致气道收缩;高渗盐水和甘露醇可导致细胞外液渗透压增高，刺激气道炎症细胞释放支气管收缩性炎症介质，间接作用在气道平滑肌上诱导其收缩；过敏原激发诱导I型变态反应，激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞，导致气道炎症及气道收缩；一磷酸腺甘主要通过与A2b型腺背受体结合作用于肥大细胞，引起炎性介质释放，间接导致支气管平滑肌收缩加。直接激发试验和间接激发试验各有其优缺点，直接激发试验敏感性优于间接激发试验。目前乙酰甲胆碱是最常用和经典的支气管激发剂L间接激发剂尚缺少标准化的流程、规范的剂量标准等，临床操作尚存在较多问题，故此项共识的第四部分到第七部分将重点关注乙酰甲胆碱激发试验。2.相对禁忌证：（1）原则上基线肺功能呈中度以上损害（FEVl占预计值百分比70%）的患者不建议接受支气管激发试验，可以用支气管舒张试验代替，但如果临床诊断确实需要，严格观察并做好充足的准备,则FEVl占预计值60%69%的患者仍可考虑行支气管激发试验；（2）肺通气功能检查已诱发气道痉挛发生，在未吸入激发剂的状态下FEVl已下降20%；（3）基础肺功能检查配合不佳，不符合质量控制要求；（4）妊娠、哺乳期妇女。不主张在近期（4周以内）呼吸道感染的患者中做支气管激发试验，呼吸道感染后48周内支气管激发试验假阳性率增加，结果解读需谨慎。同时，不主张正在使用胆碱酶抑制剂（治疗重症肌无力）的患者行乙酰甲胆碱激发试验。四、吸入用乙酰甲胆碱支气管激发试验的临床应用范围（一）典型哮喘的诊断典型哮喘的诊断需综合反复发作的典型症状和（或）体征，同时具备可变气流受限客观检查中一项口"Io哮喘典型症状包括反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽。可变气流受限客观检查包括支气管舒张试验阳性，即吸入支气管舒张剂后，FEVl增加12%,且FEV1绝对值增加2200ml；抗炎治疗4周后与基线比较FEVJ曾加12%,且FEVI绝对值增加，20OnIl（除外呼吸道感染）；支气管激发试验阳性，通常以吸入激发剂后FEVl下降20%；PEF指标为平均每日昼夜变异率（至少连续7d每日PEF昼夜变异率之和）10%,或PEF周变异率（2周内最高PEF值-最低PEF值）/（2周内最高PEF值+最低PEF)×12×100%>>20%b24o在疑似哮喘患者中，若其FEVl占预计值百分比70%时2251，可进行支气管舒张试验；FEVl占预计值百分比70%时22G,可进行支气管激发试验。以上四项检查无先后排序，取决于当地医疗资源的可及性。对于基层医院无法开展激发试验，也可行肺功能联合呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO)检测进行预测出,小。详见图1。图1有症状的成年疑似哮喘患者的诊断流程采用支气管激发试验辅助诊断时，对于未使用糖皮质激素的患者,当基线FEVl值下降20%时激发药物的浓度(ProVOCatiVeconcentrationcausinga20%fallinFEVi,PC20-FEV)<8mg/ml支持哮喘的诊断口8接受常规吸入性糖皮质激素(inhaledCortiCoSteroidS,ICS)治疗的患者PC20<16mg/ml支持哮喘的诊断加。对于直接激发试验仍为阴性的患者，可考虑使用甘露醇或运动等间接激发，诊断标准为甘露醇当基线FEVI值下降15%时激发药物的累积剂量（cumulativedosecausinga15%fallinFEVi,PDi5-FEVi）<635mg或运动后FEVl下降>10%26o不同方法的阳性结果判读可参见第五部分乙酰甲胆碱支气管激发试验的流程。同时，必须强调，AHR和哮喘并不是一个概念，有症状的哮喘患者通常存在AHR,但并不意味着患者只要有AHR就可以诊断哮喘。因此，在疑似哮喘患者中，FEV1占预计值百分比270%时，可以进行支气管激发试验（强推荐）。（二）咳嗽变异性哮喘（CVA）的诊断慢性咳嗽通常指以咳嗽为唯一或者主要症状，病程8周，且X线胸片无明显异常者。慢性咳嗽的病因诊断需重视病史，并依据病史选择有关检查。诊断时需先考虑常见病，并将诊断和治疗同步或顺序进行，将治疗有效作为明确病因的前提，治疗无效时及时评估？。由于CVA和嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）是慢性咳嗽的最常见病因加,肺通气功能检查、支气管激发试验和诱导痰细胞学检查是诊断CVA和EB并与其他病因相鉴别的核心依据，因此应作为慢性咳嗽的一线检查（强推荐）。CVA是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，但存在AHR的一种不典型哮喘。CVA是成人慢性咳嗽的常见病因，约占慢性咳嗽病因的1/3。主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征,，部分患者的咳嗽具有季中，应至少符合1项；（4）抗哮喘治疗有效；（5）排除心血管、消化、神经精神等其他疾病引起的胸闷。对于以胸闷为唯一或主要症状的患者，进行乙酰甲胆碱支气管激发试验前应先进行D-二聚体检测和心电图检查（强推荐），必要时需行心肌酶谱、胸部影像学、CT肺动脉造影、冠状动脉造影等检查，与可能引起胸闷的相关疾病，例如冠状动脉性心脏病、胃食管反流、焦虑症、肺栓塞等相鉴别。支气管激发试验辅助诊断时发现CTVA患者使FEVl较基线下降20%时累积吸入激发剂的剂量（PD20-FEV1）显著高于典型支气管哮喘组，但与CVA组相比差异无统计学意义35o提示其AHR低于典型哮喘患者，与CVA患者相近。（四）隐匿性哮喘和其他特殊哮喘的诊断和鉴别诊断Zhong等W早在20世纪90年代首次报道，在无临床症状但存在AHR的人群中，14%58%有可能发展为有症状的哮喘，这部分患者又可称之为“隐匿性哮喘”。不同的研究指出，变应性鼻炎人群中高达12.2%55.7%的患者存在AHRE37>38。季节性变应性鼻炎患者也会部分出现非特异性AHR,即使在非花粉季节高反应性仍会存在血。说明变应性鼻炎与AHR的发生密切相关，变应性鼻炎患者中存在相当比例的“隐匿性哮喘”。因此，AHR可能作为变应性鼻炎进展为哮喘的预测因子，临床可通过支气管激发试验筛查出这部分患者，并积极给予相应干预以预防哮喘发生。职业性哮喘是由于职业暴露导致哮喘或引起哮喘症状加重，以可逆的气流受限和AHR为特征的疾病。国内职业性哮喘诊断的行业标准中，将特异性物质吸入试验阳性作为可选诊断标准之一M,与之对比，美国职业与环境医学学院指南推荐肺功能正常并有足够的临床指征的患者使用非特异性物质吸入试验，因其危险性更小、成本更低且更易执行，并认为乙酰甲胆碱因不良反应更少且可重复性高而优于组胺：41O但需注意非特异性支气管激发试验无法可靠地鉴别职业性哮喘与非职业性哮喘。非特异性支气管高反应性与暴露时间呈高度正相关，乙酰