耳鼻咽喉科呼吸道变应性疾病.docx

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1、耳鼻咽喉科呼吸道变应性疾病肾上腺皮质产生的糖皮质激素的人工合成类似物即皮质激素，或称皮质类固醇，是治疗炎症性疾病最有效的一类药物。1855年Addison在描述一种由于肾上腺坏死后引起的“消耗病”，首先注意到了肾上腺皮质激素的重要性，但直到20世纪研究者才阐明肾上腺皮质激素的活性。1949年Hench等将皮质激素引入关节炎和其他疾病的治疗。继后不久，由此产生的强烈兴趣又使学者们考虑用皮质激素治疗几乎所有的炎症性疾病。但不幸的是，当学者们认识到长期使用皮质激素会引起多发性的衰弱等副作用时，那些早期积极地全身应用皮质激素治疗的热情受到了挫折。以后，由于具有更低副作用的局部活性皮质激素的产生和使用，

2、又重新燃起学者们广泛研究皮质激素的兴趣。一、研究历史鼻腔局部用糖皮质激素药物的研究可以追溯到20世纪50年代，其意图是获得控制鼻部炎症的疗效，而又避免全身应用糖皮质激素的副作用。然而，由于使用的天然糖皮质激素是水溶性的，以及鼻黏膜对药物的快速吸收而导致药物的全身生物利用度较高，使这一目的没能达到。例如1965年，一项临床尝试是采用decardron和dexacort鼻腔局部喷入治疗变应性鼻炎（AR）,结果因半数以上患者出现轻、中度肾上腺皮质功能抑制而不得不停止使用。此外，另一项研究是将地塞米松制成气雾剂喷入鼻腔治疗花粉症，但未能证实比口服糖皮质激素有任何优点。然而学者们并没有放弃对这一用药途径

3、的探索。1968年，Czarny应用小剂量倍他米松气雾剂喷入鼻腔治疗常年性鼻炎，获得良好的临床效果，且未见肾上腺素皮质功能抑制，但不知何原因未能推广。20世纪70年代初，人工合成的强效的局部用糖皮质激素问世，初衷是用于治疗皮肤炎症性疾病，取得良好效果。最先合成的是氟尼缩松和二丙酸倍氯米松(BDP),继后布地奈德和丁基氟皮质醇等相继问世。这些人工合成的糖皮质激素较天然的糖皮质激素具有更强的活性，以血管收缩试验测定其相应的抗炎作用，表明人工合成的糖皮质激素的局部抗炎作用是氢化可的松的数百倍到一万倍。以后，在皮肤局部应用制剂的基础上，鼻腔局部用糖皮质激素药物于1972年问世并进入临床应用，开辟了鼻腔

4、局部糖皮质激素治疗的新纪元。1973年,丹麦鼻科医师NieISMygind首先报道鼻内用BDP治疗枯草热取得满意疗效。此后10余年，由于深入的基础和临床研究，对鼻腔局部用糖皮质激素药物有了日趋完善的认识。人工合成的鼻腔局部用糖皮质激素药物由于其固有的药理学特性，以及在鼻部的独特作用方式和作用，显示了与天然糖皮质激素药物截然不同的、良好的治疗效果。因此在其后的近30年里，鼻腔局部糖皮质激素治疗被逐渐广泛应用于治疗变应性鼻炎(AR)、急慢性鼻炎和急慢性鼻窦炎等鼻科炎症性疾病。理想的鼻腔局部用糖皮质激素药物应具备以下条件：受体亲和力高、效价强；在鼻腔糖皮质激素受体分布区域分布合理，驻留时间长；肝脏首

5、关代谢灭活率高，全身清除快；治疗剂量下全身生物活性低；半衰期长；在口咽部和全身组织中分布少，驻留时间短；代谢产物无活性。鼻腔局部用糖皮质激素药物经过30余年的研发，已经有许多品种相继发明并进入临床应用，临床治疗效应不断提高，副作用逐渐降低。因此目前临床常用的鼻腔局部用糖皮质激素药物无论从疗效还是安全性角度，较以地塞米松为代表的天然糖皮质激素药物有很大提高。包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和曲安奈德等。我国临床常用的是丙酸氟替卡松(FP),糠酸莫米松(MF)和布地奈德(BUD)o二、结构效应与药理学机制人工合成的鼻腔局部用糖皮质激素的化学结

6、构同天然的糖皮质激素，因此其基本结构亦是环戊烷多氢菲，由饱和的菲和环戊烷构成，含有21个碳原子(C)o但不同的是鼻腔局部用糖皮质激素在基本结构的基础上，多数在C3、C20连接一个酮基，在CIO,C13各连接一个甲基，在Cll连接一个羟基。为了增强局部抗炎、抗增殖作用和降低全身生物利用度，不同的鼻腔局部用糖皮质激素还会在上述结构的基础上加入或连接其他一些元素，以提高其与受体的结合能力和亲脂性。例如BUD在C6连接一个氢原子，在C16和C17连接缩酮化物，在C21连接酯化物，C17的侧链和C21的酯化物还可阻止极性羟基与周围发生化学反应或被代谢失活，同时C21的脂化物还可保护C20酮基不受细胞还原

7、作用的影响。FP则是在C6和C9加入氟基，以及在C17和C21分别加入丙酸基和疏基，以增强局部抗炎作用，同时在C16加入甲基以降低全身副作用。MF则是在C21加入氯原子以增强其抗炎活性，并使之易于被代谢，在C17上连接糠酸酯以增强亲脂性，亲脂性越强，局部生物利用度越高，局部抗炎活性越大，也在C16加入甲基以降低全身副作用。已经证明，鼻腔局部用糖皮质激素同时可抑制变应原激发试验的速发反应和迟发相反应，这点与系统用糖皮质激素不同，后者仅抑制迟发相反应和再激发反应。鼻腔局部用糖皮质激素抑制变应原激发试验的速发反应的机制可能是由于其在鼻黏膜有较高的浓度，足以降低局部肥大细胞的数量,并减少由于肥大细胞活

8、化而导致的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的聚集。另一种机制可能是鼻腔局部的糖皮质激素改变了鼻黏膜的上皮屏障，阻止了变应原和肥大细胞的结合，从而减轻鼻黏膜的炎症反应。早年Anderson等的一项BUD对花粉症患者变应原鼻黏膜激发试验的研究表明，在激发前48小时、12小时和2小时，以及激发后2小时给予BUD,直到再激发前2小时。结果显示，首次激发和再激发的速发反应均被抑制。提前48小时和12小时给予BUD的速发反应症状记分明显低于对照组，与对照组有显著性差异。说明提前给BUD的时间越长，对速发反应的抑制越明显。嗜碱性粒细胞是引起迟发相反应的主要炎症细胞，其主要释放的介质是组胺、激肽。系统用糖皮质激素正是

9、因为可选择性作用于嗜碱性粒细胞，故而能抑制变应原激发的迟发相反应。研究也证实，鼻用糖皮质激素可减轻或阻止嗜碱性粒细胞在鼻黏膜的聚集。一项对花粉症患者变应原鼻黏膜激发试验前一周鼻局部给予氟尼缩松的临床试验显示，激发后不同时间的鼻灌洗液中alcian蓝染阳性细胞的数量，以及其在炎症细胞总数中所占的百分数与激发前相比并无增加，也未见嗜酸性粒细胞数、中性粒细胞数和单核细胞数增加。而这项研究的安慰剂组的鼻灌洗液中，alcian蓝染阳性细胞数则是激发前的13倍，其在炎症细胞总数中所占的百分数也增加了3倍。alcian蓝染阳性细胞主要是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，其中嗜碱性粒细胞占三分之二以上。可见鼻腔局部用糖

10、皮质激素可能是通过减少或阻止嗜碱性粒细胞为主的炎症细胞向鼻黏膜聚集而抑制迟发相反应的。大量的鼻细胞学研究从另一个角度也证实鼻腔局部用糖皮质激素可以减少嗜碱性粒细胞数和肥大细胞数，其中嗜碱性粒细胞减少尤明显。除上述机制外，鼻腔局部用糖皮质激素还在免疫反应的不同水平阻断鼻黏膜变应性炎症反应。例如减少鼻黏膜嗜酸性粒细胞聚集，促进以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞凋亡和导致抗蛋白酶的释放等。这一机制非常重要，以致几乎所有的学者都提出：“从一定程度说，鼻分泌物嗜酸性粒细胞数减少是鼻腔局部用糖皮质激素治疗有效的指标。”另外，鼻腔局部用糖皮质激素可影响到血管网，使血管收缩和通透性降低，阻止各类炎症细胞向鼻黏膜趋化

11、，抑制细胞因子和介质的产生和释放以及减少黏附分子表达等，从而减轻鼻黏膜水肿和血管扩张，稳定鼻黏膜上皮屏障和血管内皮屏障，降低刺激受体的敏感性和降低腺体对胆碱能受体的敏感性等。三、变应性鼻炎的一线用药变应性鼻炎(AR)的临床症状主要是由于鼻黏膜内被激活的炎性细胞在局部释放介质和细胞因子等而导致的。鼻腔局部用糖皮质激素治疗是阻遏炎症细胞在鼻黏膜组织内的聚集，同时抑制介质和细胞因子对鼻黏膜组织的损害。虽然抗组胺药亦可达到上述治疗目的，但其仅对速发症状有效。相比于鼻腔局部用糖皮质激素，后者则对速发和迟发相症状均有效，因此较鼻腔局部用或口服抗组胺药能更好地缓解鼻阻塞症状，并可更理想地改善患者的生活质量。

12、例如已有报道鼻腔局部用糖皮质激素治疗季节性变应性鼻炎(SAR)较鼻腔局部用抗组胺药左卡巴斯汀能更好地改善所有鼻部症状。Weiner等曾对19831997年间的18篇文献共2267例关于鼻腔局部用糖皮质激素药物和口服抗组胺药的疗效对比研究进行了分析，其中大多数文献显示，鼻腔局部用糖皮质激素治疗后的鼻总症状记分(TNSS)的降低优于口服抗组胺药，对鼻阻塞、喷嚏、流涕和鼻痒等鼻症状的缓解优于口服抗组胺药，唯在缓解眼部症状方面，两者的疗效无显著差异。另外，鼻腔局部用糖皮质激素药物还可作为预防用药，同样以SAR为例，季节前一周给予鼻腔局部用糖皮质激素，季节中无症状的天数明显多于给予色甘酸钠。在长期疗效方

13、面，研究也已表明，鼻腔局部用糖皮质激素药物与抗组胺药合用并不比单独应用鼻腔局部用糖皮质激素药物更有效。鼻腔局部用糖皮质激素治疗AR已经积累了大量的循证医学证据，特别是在20世纪末和21世纪初进行了大量的研究，有效性和安全性是肯定的。例如对FP的一项开放性多中心研究表明，近期内有症状的常年性变应性鼻炎(PAR)在用药第1周即明显改善所有鼻部症状，用药第3周的疗效优于第1周，停药2周仍有明显保护作用，副作用轻微，由药物本身引起者V2%。另外，有学者(OnrUSt等)汇总多篇MF治疗AR的文献后亦指出，MF可有效地预防和治疗SAR,亦可有效治疗中-重度PARoGross等对丙炎松(TAA)和FP治疗

14、SAR的疗效进行了研究，分别治疗172例和180例，结果表明在推荐治疗剂量下两者的疗效均满意。一些临床医师对不同品种鼻腔局部用糖皮质激素药物的疗效做了对比观察，结果均显示在治疗SAR和PAR的疗效方面并无明显差异,还没有证据证明哪一品种比别的品种疗效更好。鼻腔局部用糖皮质激素药物的疗效通常在12小时后出现，但也有患者感觉用药2小时后即有效果，而实现最大疗效可能需要用药2周左右。局部副作用轻微，不同药物的全身性副作用差别较大，患者对全身生物利用度低的药物耐受性更佳。由于鼻腔局部用糖皮质激素药物治疗AR的有效性，2001年版ARlA公布，以及之后的2007年、2008年版AR的阶梯治疗方案中，都将

15、鼻腔局部用糖皮质激素药物正式提出为AR的一线用药,对中-重度间歇性和持续性AR更是首选用药。在新近2010年版ARIA,专家组首次采用了“推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）”工作组制订的评价体系，对ARIA进行了第二次修订。其中鼻腔局部用糖皮质激素作为证据质量高而在成人AR的治疗中“强推荐”。鼻腔局部用糖皮质激素药物联合口服Hl抗组胺药治疗AR的疗效是否比单独鼻腔局部用糖皮质激素更好，目前尚无定论。另外，联合口服Hl抗组胺药和白三烯拮抗剂的疗效也并非好于鼻腔局部用糖皮质激素。因此，联合用药治疗AR实际上是没有必要的。鼻腔局部用糖皮质激素治疗AR的作用机制的探索对于其治疗AR的有效性提供了

16、理论依据。研究多通过特异性变应原鼻黏膜激发试验，探索经鼻腔局部用糖皮质激素治疗前后，鼻黏膜炎症反应与炎症细胞浸润（如T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等的移行和趋化）以及与鼻黏膜炎症细胞浸润密切相关的黏附分子系统如细胞间黏附分子T（ICAM-I）,肿瘤坏死因子（TNF）-a,以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）mRNA和Th2细胞mRNA表达等的关系。例如Ciprandi等学者采用安慰剂对照，研究FP（每天200pg）治疗前后以及特异性变应原鼻黏膜激发试验前和后30分钟、6小时鼻部症状（鼻分泌物增多、喷嚏和鼻阻塞）、鼻黏膜组织嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，以及鼻黏膜上皮细胞中ICAM-1表达。证实FP治疗明显改善速发和迟发相反应的鼻部症状，以及速发和迟发相反应中鼻黏膜上皮细胞表达的ICAM-I均明显下调。且迟发相反应中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润亦明显减少，这种炎症细胞明显减少是由于ICAM-1表达下调所致。继后CiPrandi等还采用双盲、随机、平行组研究，对MF（每天200Ug）做了类似的研究