中医药调控程序性细胞死亡干预肝纤维化的研究进展.docx

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1、综述DOI：10.12449/JCH240127中医药调控程序性细胞死亡干预肝纤维化的研究进展黄良江L毛德文2,张耨2,黄国初2,王涵L秦伟彬2,姚春I1广西中医药大学研究生院，南宁5302002广西中医药大学第一附属医院肝病科，南宁530023通信作者：姚春,yaochun111(ORCID:0000-0003-2903-8814)摘要：肝纤维化(HF)是一种由于慢性肝损伤导致的肝组织结构异常修复的病理过程，其发病机制尚未完全阐明。相关研究表明，程序性细胞死亡可能与HF的发生有关，而中医药在调控程序性细胞死亡干预HF方面有着显著疗效。本文概述了程序性细胞死亡影响HF的主要机制，并从中医角度出

2、发探讨中医药调控程序性细胞死亡改善HF的可能机制，为中医药防治肝纤维化提供新思路。关键词：肝纤维化；中药；程序性细胞死亡基金项目：广西重点研发计划项目(桂科AB22035076);广西研究生教育创新计划项目(YCSW2022343)；广西学位与研究生教育改革课题“传承桂派名医名师的中医硕士精英人才培养模式蹒索与实践(JGY2022182)ResearchadvancesintraditionalChinesemedicineregulationofprogrammedcelldeathininterveningagainsthepaticfibrosisHUANGLiangjiang,MAOD

3、ewerf,ZHANGFtongzherf,HUANGGuochif,WANGHanLQINWeibirf,YAOChun1.(1.GraduateSchoolofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530200,China;2.DepartmentofHepatology,TheFirstAffiliatedHospitalOfGuangxiUniversityOfChineseMedicine,Nanning530023,China)Correspondingauthor:YAOChun,yaochun111(ORCID:0000-0003-

4、2903-8814)Abstract:Hepaticfibrosis(HF)isapathologicalprocessofabrmalrepairoflivertissuestructurecausedbychronicliverinjury,anditspathogenesishasnotbeenfullyclarified.RelatedstudieshaveshownthatprogrammedlldeathmaybeassociatedwiththeonsetofHF,andtraditionalChinesemedicine(TCM)hasasignificanteffectinr

5、egulatingprogrammedlldeathtointerveneagainstHF.ThisarticlereviewsthemainmechanismoftheinfluenceofprogrammedlldeathonHFanddiscussesthepossiblemechanismofTCMregulationofprogrammedcelldeathinimprovingHF,whichprovidesnewideasforTCMpreventionandtreatmentofHF.Keywords:HepaticFibrosis;TraditionalChineseDru

6、gs;ProgrammedCellDeathResearchfunding:GuangxiKeyResearchandDevelopmentPlanProjects(GKAB22035076);InnovationProjectofGuangxiGraduateEducation(YCSW2022343);GuangxiDegreeandGraduateEducationReformProjectExplorationandPracticeoftheTrainingModeofTCMMasterEliteTalentsbyInheriting,GuangxiFamousDoctorsandFa

7、mousTeachers,(JGY2022182)肝纤维化(hepaticfibrosis,HF)及其并发症是全球成年人最常见的死亡原因之一，每年导致约数百万人死亡目前HF的分子发病机制尚未完全阐明I.一般认为，正常肝细胞在各种理化刺激下被激活为肌成纤维细胞，并分泌大量的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)在肝脏中弥漫性和过度进行性沉积，从而导致肝实质细胞减少和纤维化。作为一个基本的生物学过程，程序性细胞死亡(programmedcelldeathfPCD)肝脏疾病演变过程中扮演着重要角色，其与HF的发生密切相关。PCD主要包括凋亡、程序性坏死、焦亡、自噬和铁死亡，上述

8、均为受到高度调控的细胞死亡方式NL中医药可通过调节机体内环境，改善肝脏微循环，抑制肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)的活化和增殖，促进ECM的降解和吸收，从而达到抗肝纤维化目的。目前越来越多的证据表明中医药能够通过调控PCD而起到显著改善HF的效果基于上述背景，本文结合国内外最新研究进展探讨PCD与HF的关系，并概述中医药通过调控PCD干预HF的新探索，旨在提高对HF发病机制的认识，并为中医药靶向调控PCD作为HF潜在新型治疗靶点的策略提供新思路。1PCD与HF的关系1.1细胞凋亡与HF密切相关凋亡是一种主动的、有序的、能量依赖性的细胞死亡类型，其特征是核溶解、染色质

9、凝结和细胞收缩，可以通过内在线粒体或外在死亡受体介导的途径触发，细胞凋亡通常发生在细胞发育和衰老过程中，并作为一种维持组织中细胞群的稳态机制【M0细胞内途径特征是线粒体外膜孔的形成，也称为线粒体途径，在发育控制和遗传毒性剂介导的细胞凋亡中起作用，并受B淋巴细胞瘤-2家族成员的调控I。细胞凋亡的外在途径由细胞外微环境的扰动启动，主要由跨膜受体如死亡受体或模式识别受体的刺激驱动51.在肝细胞中，死亡信号的放大和线粒体的结合对于肝细胞的生长至关重要(6J。有研究表明，Kupffer细胞(肝脏中的特殊巨噬细胞)吞噬凋亡小体可上调小鼠胆肝损伤中的死亡配体和细胞因子。同时，在同一模型中，细胞死亡受体fas

10、介导的肝细胞凋亡与HSC的激活有关，并将细胞凋亡与肝纤维化联系起来。也有研究”I表明，小鼠的混合谱系激酶样蛋白(mixedlineagekinasedomain-like,MLKL)缺失能显著减少CCI4和胆管结扎诱导的肝损伤和纤维化的临床症状，进一步研究表明，腺相关病毒8介导的肝细胞中MLKL特异性敲除在预防和治疗方面显著减轻CCl诱导的肝纤维化因此，细胞凋亡与肝纤维化密切相关，如果能有效调控细胞凋亡，通过寻找抗凋亡药物，抑制细胞凋亡相关基因或者中断细胞凋亡传导通路，将为疾病的预防和治疗带来新的方向。1.2 坏死性凋亡是HF的关键信号通路坏死性凋亡是一种被动的、无序的、能量依赖性的细胞死亡形

11、式，又称为程序性坏死19L目前研究表明，坏死性凋亡主要由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)、RIPK3和MLKL介导与细胞凋亡不同，坏死是一种不依赖胱天蛋白酶的PCD形式，其特征是细胞膜通透性增加、质膜破裂、细胞质和细胞器普遍肿胀，以及细胞成分溢出到微环境中【lo一般而言，坏死信号通路可以在多种刺激下激活，包括环境压力、各种化疗药物、机械损伤、妁言吟等“匚近年来，越来越多的研究关注了坏死性凋亡在HF中的作用，并探索了针对坏死性凋亡的潜在治疗策略。证据(显示，在对乙酰氨基酚中毒、长期乙醇喂养、非:醮曲旨肪性肝炎(NASH)和氧化应激等模型中，RIPK3缺陷或抑制可以降低肝损伤和

12、纤维化。同时,在人类NASH和脂肪性肝炎小鼠模型中表明，RIPK3介导eJun氨基端蛋白激酶(JNK)的激活有助于释放促炎因子,如MCP-1,将巨噬细胞吸引到受损的肝脏，并进一步扩增RIPK3,介导信号通路、细胞死亡和肝纤维化。根据上述结果，有足够的理由相信RPK3依赖性坏死在NASH诱导的肝纤维化中发挥重要作用。相反，在NASH中抑制胱天蛋白酶8(Caspase-8)反而增加了肝损伤和纤维化，表明其在防止坏死过度激活中起到保护作用51。这些研究表明，除了细胞凋亡外，坏死也是HF的一个关键信号通路o靶向坏死可能为HF提供一种特殊的治疗方法o然而，还需要进一步的临床研究来评估该途径的哪些部分可以

13、用作治疗慢性肝病的靶点。1.3 细胞焦亡调控HF的效应机制焦亡是一类新近提出的炎症细胞死亡类型，从形态学上看，细胞焦亡与坏死相似，有孑L三乡成、脱氧核糖核酸断裂和细胞0中胀【电。对比凋亡，焦亡发生的速度更快，因为后者与L-1和其他细胞内物质向细胞外空间的释放有关7】.目前研究1发现，焦亡信号通路主要包括依赖于Caspase-1激活的经典途径和Caspase-4/5/11激活的非经典途径。细胞焦亡有助于对肝病学研究进一步深挖正常情况下，中度焦亡有助于及时删除受感染的细胞，但焦亡的过度激活会导致大量细胞死亡、严重的组织损伤和器官衰竭【eL研究表明，HSC在肝损伤后被激活，分泌大量的纤维化相关蛋白，

14、如结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)、金属蛋白解隔剂1和胶原,焦亡可以激活HSC,增加结缔组织生长因子、金属蛋白酶抑制剂1和胶原的表达，使得肝组织结构的改变0细胞焦亡可以通过多种途径诱导HSC的激活，包括肝细胞凋亡产物、嗜酸性粒细胞分泌的炎症因子和NLRP3炎症小体(2此外，细胞焦亡还可以诱导ILJB和IL-18的分泌，这两种促炎因子可以通过与L-1受体1(IL-1R1)结合，激活JNK和活化蛋白-1(AP-1)信号通路,从而促进HSC的增殖和纤维化。同时，IL-10还可以增强胶原和转化生长因子的表达，进一步力口居IJHF。综上，细胞焦亡这种

15、促炎性的细胞死亡方式，与HF密切相关，如果能有效调控细胞焦亡，通过寻找抗焦亡的药物，抑制细胞焦亡相关基因或者中断细胞焦亡传导通路，即可减轻HF。1.4 自噬与HF的作用关系自噬是一种细胞内的降解过程，可以清除异常蛋白、细胞器和感染因子，在既往30年中被认为是一种高度调节的降解途径，用于去除不需要的胞质成分和受损或多余的细胞器，以保持细胞内部平衡和功能141。目前主要发现有3种类型的自噬：微自噬、分子伴侣介导的自噬和巨自噬。巨自噬是最常见的自噬形式，也是肝细胞中选择性地将脂滴运输到溶酶体的主要方式，其涉及到一个新生的吞噬原包裹细胞质物质，形成双层膜囊泡，称为自噬体，自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶

16、酶体，降解和回收货物，以维持细胞稳态叫自噬失调与许多肝脏疾病有关，其调节也被认为是肝纤维化的一种潜在的新治疗策略I3。研究【24表明，自噬对HSC的能量代谢具有重要的调节作用，HSC激活的一个显著特征是释放含有视黄酯和甘油三酯的脂滴，并且表现出类似于肌成纤维细胞的特征，如平滑肌-actin的表达和对促纤维化、趋化性和有丝分裂因子受体的新生表达，自噬通过作用于脂滴释放，从而为HSC激活提供能量另一方面，自噬可以通过抗炎作用抑制HF的出现，在体内和体外实验中，抑制HSC中的自噬显示出减轻纤维化的效果，与减毒的HSC激活一致，自噬抑制导致HSC中保留了脂滴，并降!氐了总ATP水平，从而抑制上皮-间质转分化(epithelialmesenchymaltransition,EMT),进一步抑制肌成纤维细胞的产生，以预防HF125毫无疑问，自噬在生物体的生理和病理过程中都可