药物杂质研究基本思路.ppt

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1、 1.1.国内外对药物杂质研究的相关技术要求国内外对药物杂质研究的相关技术要求2.2.杂质来源和控制杂质来源和控制 有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂残留溶剂ICHICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsforRequirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human

2、Use Human Use）美国药典（美国药典（USPUSP）英国药典英国药典 (BP)(BP)欧洲药典欧洲药典 (EP)(EP)中国药典中国药典 (ChP(ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的内在关系而制定的（一）定义（一）定义 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准

3、确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。贯穿于药品研发的整个过程。（二）杂质的分类（二）杂质的分类 有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、（包括合成中未反应完全的反应物、试剂、中间体、试剂、中间体、副产物等）副产物等）降解产物降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。从反应物及试剂中混入的杂质等。毒性杂质、普通杂质毒性杂质、普通杂质 如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构

4、体如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。聚合物等。有机杂质：有机杂质：包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质有关物质。无机杂质：无机杂质：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等

5、。的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂：残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。的。最大日剂量最大日剂量 报告限度报告限度 鉴定限度鉴定限度 质控限度质控限度 2g 2g 0.05%0.05%0.10%0.10%或或1.0mg 1.0mg（取最小值）（取最小值）0.15%0.15%或或1.0mg 1.0mg（取最小值）（取最小值）2g 2g 0.03%0.03%0.05%0.05%0.05%0.05%附件附件1 1：原料药的杂质限度：原料药的杂质限度 报告限度报告限度最大日剂量最大日剂量1g1g

6、1g1g限度限度0.1%0.1%0.05%0.05%鉴定限度鉴定限度最大日剂量最大日剂量1mg10mg-2g10mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或5g5g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或20g20g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或2mg2mg（取最小值）（取最小值）0.10%0.10%质控限度质控限度最大日剂量最大日剂量10mg100mg-2g100mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或50g50g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或200g200g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或3mg3mg（取最小值）（取最小值）0.15%0.15%附件附件2 2：制

7、剂的杂质限度：制剂的杂质限度 n报告限度（报告限度（Reporting ThresholdReporting Threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。具体的检测数据。n鉴定限度（鉴定限度（Identification ThresholdIdentification Threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。构。n质控限度（质控限度（Qualification ThresholdQualification Threshold）：质量

8、标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。此限度，则应有充分的依据。质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个每一个已知杂质已知杂质、未知杂质未知杂质及及总杂质总杂质。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其单一的对映体药物，其对映异构体对映异构体应作为杂质控制应作为杂质控制.由于由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂

9、质限度时，可有创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。所区别。(1)(1)创新药物创新药物 由于在创新药物的研究过程中进行由于在创新药物的研究过程中进行药理毒理药理毒理临床研究临床研究超出了附件超出了附件1 1或或2 2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。通过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。所确定的限度可认为是合理

10、的。故新产品应在上市后继续监测不良反应故新产品应在上市后继续监测不良反应:如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。限度。与药物性质和临床应用相关联。与药物性质和临床应用相关联。盐酸甲砜霉素甘氨酸酯盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 福莫司汀福莫司汀（2 2）仿制已有国家标准的药品

11、）仿制已有国家标准的药品 可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。1 1、该标准中未规定杂质的限度：、该标准中未规定杂质的限度：应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 杂质的种类与含量杂质的种类与含量 稳定性考察稳定性考察 2 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。质量标准，对杂质进行控制。3 3、工艺或处方的不同杂质的限度：、工艺或

12、处方的不同杂质的限度：新杂质的含量高于附件新杂质的含量高于附件1 1或或2 2规定的合理限度规定的合理限度在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。的杂质实测值。优化产品的处方与制备工艺优化产品的处方与制备工艺 安全性研究。安全性研究。（3 3）其它新药）其它新药 改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。物的要求进行。对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的品，则可按照

13、仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通对照样品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。结果而定。各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的各国药典收载的质量

14、标准及我国已批准上市产品的注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。重要的参考价值。给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的限度。确定合理的限度。重金属重金属0.001%0.001%铁盐铁盐0.003%0.003%氯化物氯化物0.014%0.014%硫酸盐硫酸盐0.04%-0.1%0.04%-0.1%砷盐砷盐0.0002-0.0005%0.0002-0.0005%药物中常见残留溶剂及其限度药物中常见残留溶剂及其限度 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天

15、）天）限度限度 （）（）第一类溶剂（应避免使用）第一类溶剂（应避免使用）苯苯0.020.020.00020.0002四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.00041,2-1,2-二氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.00051,1-1,1-二氯乙烯二氯乙烯0.080.080.00080.00081,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第二类溶剂第二类溶剂 （应该限制使用）（应该限制使用）乙腈乙腈 4.14.10.041 0.041 氯苯氯苯 3.6 3.6 0.036

16、 0.036 氯仿氯仿 0.60.60.006 0.006 环己烷环己烷 38.8 38.8 0.388 0.388 N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.8 8.8 0.088 0.088 1,4-1,4-二氧六环二氧六环 3.8 3.8 0.038 0.038 正己烷正己烷 2.9 2.9 0.029 0.029 甲醇甲醇 30.0 30.0 0.3 0.3 四氢呋喃四氢呋喃 7.2 7.2 0.072 0.072 甲苯甲苯 8.9 8.9 0.089 0.089 二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6.0 0.06 0.06 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第三类溶剂第三类溶剂(GMP(GMP或或 其他质量要求限制使用其他质量要求限制使用)叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚50.0 50.0 0.5 0.5 异丙基苯异丙基苯50.0 50.0 0.50.5 二甲亚砜二甲亚砜50.0 50.0 0.50.5乙醇乙醇50.0 50.0 0.50.5乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5乙醚乙醚50.050.0 0.50.5甲酸乙酯甲酸乙酯50.