最新闭经诊断与治疗指南要点.docx

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1、最新闭经诊断与治疗指南要点摘要闭经是临床常见的症状，包括生理性与病理性闭经，本指南根据近年来国内外闭经的研究进展，针对病理性闭经的定义、分类、发病机制、诊断、鉴别诊断与治疗进行了更新和补充，以便与国际标准接轨，并协助医生和患者更好地认识闭经，强调对闭经病因进行精准诊断，根据患者年龄、存在的问题和需求提供恰当的治疗方案，达到维持女性生殖健康及全身健康,促进第二性征发育，恢复月经，帮助有生育意愿的女性实现生育目标，并预防疾病发展与诊治过程中可能出现的并发症。闭经包括生理性与病理性；生理性闭经有妊娠期、哺乳期、绝经后等情况；病理性分为原发性闭经(primaryamenorrhea)与继发性闭经(se

2、condaryamenorrhea)1,病理性闭经属于异常子宫出血的一种。本指南针对病理性闭经而制定，需除外生理性闭经。一、闭经的定义原发性闭经：有正常生长和第二性征(乳房、性毛)发育，15岁无月经来潮；或乳房发育25年后仍未有月经初潮。继发性闭经：曾有月经、以后月经停止，包括原来月经频率正常者停经3个月或原来月经稀发者停经6个月2,3o出现下列情况时，建议及时就诊，寻找病因，以避免延误治疗时机。1 .13岁仍无乳房发育2-4O2 .嗅觉异常。3 .乳房发育正常，无月经来潮，但有周期性腹痛，需除外生殖道畸形。4 .自幼发育差、身高异常身高超过或低于同龄2个标准差（Standarddeviati

3、on,SD）以上、外生殖器性别模糊，需除外性发育异常。5 .体重明显异常（体重超过或低于同龄2SD以上）。二、闭经的分类、病因与特征（一）分类按生殖轴病变和功能失调的部位分类为中枢-下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道性闭经。世界卫生组织（WHO）将闭经归纳为3型，I型：内源性雌激素（雌二醇）产生不足，卵泡刺激素（FSH）水平正常或低下，催乳素（PRL）水平正常，无明显下丘脑一垂体区域病变证据；Il型：内源性雌激素产生且高于早卵泡期水平（183Pme）I/L,即50pgml）,FSH及PRL水平正常；Ill型：内源性雌二醇水平低、FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭2。临床

4、上可以按检测到的促性腺激素（gonadotropin,Gn）水平，包括FSH与黄体生成素（LH）,进行分类：分为低Gn性、高Gn性、正常Gn性闭经和高PRL性闭经。（二）中枢-下丘脑性闭经指中枢神经系统包括下丘脑各种功能性、器质性疾病及作用于该部位的外源性物质引起的闭经。其特点是下丘脑合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）缺陷、水平下降或脉冲分泌异常导致垂体Gn,即FSH、LH的分泌功能异常，主要表现为低Gn性闭经，少数为正常Gn性闭经。1 .功能性：功能性下丘脑性闭经（functionalhypothaIamicamenorrhea,FHA）包括应激性闭经、消瘦性闭经及运动性闭经5o（1）

5、应激：压力源激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统，增加下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）.促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质醇的分泌。FHA与环境应激源、某些人格特质和心理障碍相关。（2）消瘦：热量摄入或吸收不足导致低能量状态会抑制下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴，将能量从生殖系统转移到更重要的功能系统。饮食障碍特别是神经性厌食、特定疾病如乳糜泻等致吸收不良等，导致体脂过低，内脏脂肪瘦素分泌量下降，对下丘脑神经肽YCneuropeptideY,NPY）的抑制减弱，最终由于NPY升高导致下丘脑GnRH神经元功能的抑制和闭经，引起FHA。（3）运动：过度运动引起热量消耗过多、超过了摄

6、入的能量，基础代谢率急剧增加（重病或受伤）等，均增加FHA的发生风险。2 .特发性或基因缺陷性：特发性（或称为先天性）低Gn性性腺功能减退症（idiopathic/CongenitalKypogonadotropichypogonadism,IHHCHH）具有显著的临床、遗传异质性，有散发和家族聚集病例报道6。患者可仅表现为先天性GnRH缺乏、第二性征不发育、原发性闭经，也可合并其他发育异常，如唇裂或腭裂、牙齿发育不全、先天性听力障碍、肾发育不全、骨骼异常。其中50%的患者伴嗅觉缺陷（缺失或减退），称为KalImann综合征；约50%的患者已鉴定出超过25种不同的致病基因，IHH/CHH不仅仅

7、是单基因疾病，约20%的患者为寡基因6（少数几个基因）突变协同产生更严重的CHH表型。3 .器质性病变及炎症：器质性下丘脑性闭经包括下丘脑肿瘤、炎症、创伤等原因，最常见的下丘脑肿瘤为颅咽管瘤，其他如Rathke囊肿、Langerhans细胞组织细胞增多症及皮样囊肿可通过占位效应引起低Gn性性腺功能减退症。4 .药物或外源性内分泌干扰性化学物质：长期使用抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药物、口服避孕药、GnRH激动剂或拮抗剂等，可导致闭经。此外，外源性内分泌干扰性化学物质，如双酚A和一些多氯联苯，可能影响GnRH神经元活性和神经肽kisspeptin系统，也可导致闭经。（三）垂体性

8、闭经是指由垂体病变致使Gn分泌减少而引起的闭经。1 .垂体肿瘤：位于蝶鞍内腺垂体的各种腺细胞均可发生肿瘤，最常见的是分泌PRL的腺瘤，其中又以垂体PRL微腺瘤最常见，闭经程度与PRL对下丘脑GnRH分泌和垂体Gn分泌的抑制程度有关；其他肿瘤包括PRL大腺瘤、嗜酸性干细胞瘤、Gn腺瘤、促甲状腺素（TSH）腺瘤等。垂体肿瘤常伴随相应的垂体激素分泌过多。此外，还有无功能垂体腺瘤（NFPA）,常引起占位效应和其他垂体激素功能减退的症状。2 .垂体柄压迫：如空蝶鞍使垂体柄受压，导致下丘脑分泌的GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻，从而导致闭经，可伴PRL水平升高和溢乳。3 .基因缺陷：包括单一

9、Gn分泌功能低下引起的先天性低Gn性性腺功能减退症、垂体生长激素缺乏症、联合垂体激素缺乏症等。单一Gn分泌功能低下的疾病可能是LH或者FSHa、B亚单位或其受体异常所致。4 .垂体炎症和Sheehan综合征：围产期淋巴细胞性垂体炎致使垂体功能减退，可出现闭经。Sheehan综合征是由于产后出血和休克导致的腺垂体急性梗死，可引起腺垂体功能低下，从而出现低血压、畏寒、嗜睡、食欲减退、消瘦、产后无泌乳、脱发及低Gn性闭经。(四)卵巢性闭经卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经；属于高Gn性闭经1,包括先天性性腺发育不全、卵巢抵抗综合征(resistantovariansyndrome,ROS)及后天

10、各种原因引起的卵巢功能减退。1.先天性性腺发育不全：常见于各种性染色体、性腺和性激素异常性性发育异常7。(1)先天性卵巢发育不全：又称为Turner综合征，由于X染色体缺失一条或有结构异常所致，也可以此为核心组成多种嵌合体。发生率为新生婴儿的10.7/100000或女婴的22.2/100000,是一种最常见的性发育异常。临床特点为身矮、生殖器及第二性征不发育、条索状性腺和一组躯体的发育异常，如面部多痣、内眦赘皮、颈短、肘外翻等。多数患者血FSH40U/L,雌激素水平低下，原发性闭经，女性外阴、发育幼稚，有阴道，子宫小，雌孕激素人工周期可月经来潮；少部分患者可有乳房发育和月经初潮，但容易出现早发

11、性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)o(2)XO/XY性腺发育不全：染色体核型为45,X46,XY,以往称为混合型性腺发育不全，性腺可以是发育不全的睾丸或卵巢与条索状性腺混合存在，也可以是双侧发育不全的睾丸、卵巢或条索状性腺。临床特征有TUrner综合征的表现8,部分患者可有阴蒂增大。此类患者的性腺容易发生肿瘤。(3)单纯性性腺发育不全：患者有正常的女性内外生殖器，双侧性腺呈条索状，染色体核型为46,XX或46,XY。患者出生后均按女性生活，原发性闭经，青春期后阴毛、腋毛无或稀少，乳房不发育。内外生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫及阴道。人工周期可月

12、经来潮。血FSH40UL,性激素水平低下。染色体核型为46,XY者，其性腺容易发生肿瘤。2. POI与卵巢早衰：POI,指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发)、FSH25U/L、雌激素水平波动性下降9,10。根据是否曾有自发月经，分为原发性POl和继发性Pol10o前者表现为原发性闭经；后者随着卵巢功能逐渐衰退，出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)则指女性40岁以前出现闭经、Gn水平升高(FSH40UL)和雌激素水平降低，并伴有不同

13、程度的低雌激素症状，常被认为是POI的终末阶段8,10-12,POLPOF的发生与遗传因素、自身免疫功能紊乱、感染因素、化疗、放疗及手术治疗导致的医源性损伤及环境因素等有关12,13o然而，1/2以上的POl患者病因尚不明确，为特发性POl13o从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高，个体差异较大。3. ROS：指卵巢大小正常，有较多的原始卵泡，而无生长卵泡，对内源性或外源性Gn刺激无反应1,10,又称为卵巢不敏感综合征10。ROS的病因尚不明确，可能与Gn的受体突变有关1。主要临床表现为原发性闭经,Gn水平升高1,特别是FSH水平升高(2040UL),抗苗勒管激素(

14、AMH)接近同龄女性的平均水平11;盆腔超声检查示卵巢大小及卵泡数目在正常范围。(五)子宫性闭经子宫性闭经分为先天性与获得性两种，Gn及雌二醇水平正常。1 .先天性:(1)Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser(MRKH)综合征：是指胎儿期由于双侧副中肾管形成的子宫段未融合而导致先天性无子宫，或双侧副中肾管融合后不久即停止发育，致子宫发育不良，表现为子宫极小、无子宫内膜。该类患者卵巢发育、生殖激素水平正常、第二性征发育正常，常合并泌尿系统先天性畸形及先天性无阴道。(2)雄激素不敏感综合征：染色体核型为46,XYo由于雄激素受体异常，引起雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致

15、多种临床表现，按女性生活的患者可从完全的女性表型(称为完全型)到女性表型有男性化表现(称为部分型)。患者自幼按女性生活，在婴幼儿期个别患者可因大阴唇或腹股沟包块而就诊，完全型患者成年后表现为原发性闭经，女性体态，青春期乳房发育但乳头发育差，阴毛、腋毛无或稀少，女性外阴，大阴唇、小阴唇发育较差，阴道呈盲端，无子宫颈和子宫。部分型患者有不同程度的男性化，包括增大的阴蒂和阴唇的部分融合。性激素在正常男性水平，尤其是睾酮水平显著高于女性水平7。2 .获得性：因子宫内膜炎症、手术或放射性创伤引起子宫内膜基底层损伤及宫腔粘连引起的闭经。(1)子宫内膜基底层破坏：如子宫内膜结核引起子宫内膜组织坏死，致宫腔粘

16、连、变形、瘢痕化；子宫内膜严重的机械性损伤或放疗，可破坏子宫内膜基底层细胞，而致闭经。若子宫内膜基底层完全破坏，将导致永久性闭经。可表现为原发性或继发性闭经。（2）宫腔粘连：又称子宫内膜损伤粘连综合征（ASherrnan综合征），是继发性子宫性闭经的主要原因。该综合征由子宫内膜获得性损伤引起，常发生在反复宫腔操作如人工流产、刮宫手术，或于产后出血、子宫内膜感染时扩刮宫引起。宫腔粘连或子宫颈粘连，子宫内膜细胞的正常增殖和脱落受阻，可因子宫内膜无反应或子宫内膜损伤双重原因引起闭经。（六）下生殖道性闭经Gn及雌二醇水平正常。1 .子宫颈发育异常：先天性子宫颈闭锁临床上罕见，包括子宫颈未发育、子宫颈完全闭锁、子宫颈外口闭塞等。若患者子宫内膜有功能时，月经来潮后可因宫腔积血而出现周期性