519 例颈部透明层增厚单胎胎儿的染色体拷贝数变异分析（附相关研究进展）.docx

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1、目的探讨颈部透明层(NT)增厚与胎儿染色体拷贝数变异(CNV)的相关性。方法对519例孕11周13周+6产前超声检查提示NT增厚(NT厚度N3.0mm)的单胎胎儿行染色体微阵列分析(CMA),并对总染色体异常率(其中包含染色体数目异常及CNV)进行分析；根据NT厚度分为：3.0mmgNT厚度3.5mm、3.5mmgNT厚度4.0mm、4.0mmNT厚度5.0mm及NT厚度5.0mm,分别对染色体异常率进行分析。结果(1)总染色体异常率为25.6%(133/519),其中染色体数目异常率为21.2%(110/519),致病性CNV(pCNV)共16例，检出率为3.1%(16/519)(2)不同N

2、T厚度胎儿的染色体异常率、染色体数目异常率分别比较，差异均有统计学意义(P0.05)o(3)共检出16例pCNV,其中有3例涉及X染色体大片段缺失或重复，可能表现为44Turner综合征”症状；2例(例3和8)涉及18号染色体大片段缺失或重复，分别为“18P四体”嵌合体和8p缺失综合征；3例分别涉及2、5、11号染色体大片段缺失或重免；另8例pCNV则为亚显微结构水平的微缺失或微重复。结论胎儿染色体异常风险随NT厚度增加而增加,但PCNV与NT增厚的程度无明显相关性；涉及染色体片段性非整倍体异常的pCNV可能与NT增厚表型有关。讨论在产前遗传学病因诊断中染色体异常一直占据着很大的比例，其中以染

3、色体非整倍体异常(尤其是21三体)最为常见，此外还有传统染色体核型分析技术无法检测的染色体亚显微异常(如CNV等)。特别是有研究统计超声软指标NT增厚(3.5mm)与50多种遗传性疾病的高风险有关，涉及胎儿染色体异常、胎儿畸形、心脏缺陷、遗传综合征(如I：DiGeorge综合征、Noonan综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征)等10-11。而在累及心脏、骨骼、中枢神经系统及泌尿生殖系统的胎儿超声异常中，PCNV比例为6%8%4o越来越多的研究应用CMA技术检测染色体亚显微异常以探讨产前超声异常与pCNV的对应关系。1.pCNV与NT增厚及增厚程度的相关性：1.eung等6对48例

4、NT增厚但染色体核型正常的胎儿，采用CMA技术(44K寡核甘酸芯片)检出PCNV共4例。Shaffer等12对2858例超声异常但染色体核型正常胎儿的基于微阵列的比较基因组杂交(arrayCGH)数据进行回顾性分析，在96例单纯性NT增厚胎儿中检出pCNV6例。而Huang等13采用CMA技术(60KFetalChipv2.0芯片)在215例染色体核型正常但NT增厚单胎胎儿中并未检测出PCNV,仅发现3例VOUS,LUnd等14报道，采用荧光定量PCR(QF-PCR)技术排除13、18、21、X及Y染色体非整倍异常后的94例NT增厚胎儿中，pCNV的检出率达12.8%。值得注意的是，Maya等

5、15通过对不同范围的NT厚度值进行分组统计发现，仅3.03.4mm组中检出有临床意义的CNV共11例(占6.5%),因此提出，对于早孕期NT厚度在3.03.4mm范围时CMA检测也应同样推荐；同时，该研究汇总相关的NT增厚研究中PCNV的检出率为0-15%.2019年,CiCatieHO等7最新报道的PCNV检出率为2.8%。另外，在加拿大的产前诊断指南中明确提出，当超声发现多种胎儿畸形或NT厚度N3.5mm时，应在常规快速染色体非整倍体筛查后进行CMA检测，以明确是否存在CNV16。这些研究及指南也提示，pCNV与NT增厚有一定的相关性，但由于目前关于NT与pCNV的研究报道较少，且研究例数

6、有限，所使用的检测平台分辨率不同，选取的NT厚度截断值不一，使得不同研究中PCNV的检出率差异较大。部分研究中NT厚度截断值及pCNV检出情况见表4。表4郃分NT增”研究中PCNV的检出率文*XTJeiJMttfCNVMRPCNV检出率(，)ICng等20ll334848.3Shaffer等g.2012M.0%6&3HtIalIg等m.201433215OOISd等“320153J94121X8MeytV15.2017308309.7Grahello等20193324972本研配.20203.0519163A在本研究中，4组不同范围的NT增厚单胎胎儿的总染色体异常率、染色体数目异常率均随NT厚

7、度增加而增加，而其中大部分为21三体(占11.6%),这也再次证实NT增厚与胎儿的染色体异常，尤其是染色体数目异常密切相关。基于我国国情，目前国内大部分的产前诊断机构以“NT厚度N30mm”作为截断值，在本研究中PCNV的检出率为3.1%,但同时本研究也统计了当NT厚度N3.5mm时PCNV的检出率为4.4%。另外，本研究4组不同程度NT增厚单胎胎儿pCNV检出率的差异无统计学意义，这也提示pCNV与NT增厚的程度无明显相关性。2 .16例pCNV的基因型-表型关系分析：为进一步探讨本研究中检出的pCNV是否与胎儿NT增厚表型有关，本研究对16例PCNV进行了遗传学分析。由于染色体异常是早孕期

8、胎儿NT增厚的常见的遗传学原因，尤其是染色体数目异常与NT增厚相关，并随NT增厚其风险增加。本研究组推测，下述涉及染色体片段性非整倍体异常(如单体及部分单体、三体及部分三体综合征)的PCNV(如涉及X、丫、18号或其他染色体)很可能与NT增厚表型有关。(I)例4、10和14：均检测出涉及X染色体大部分区域的缺失，可能表现为“Turner综合征”症状。(2)例5：检测出涉及Y染色体的结构异常，核型结果为mos45,X21/47,XYY3/46,XY76,提示可能存在另两种性染色体数目异常的细胞系。(3)例3和8：均涉及18号染色体异常，其中例3为18号染色体整个短臂发生嵌合重复，结合G显带染色体

9、核型分析结果，推测胎儿可能为“18P四体”嵌合体，“18P四体”(OMIM#614290)常表现为新生儿喂养困难、智力低下、生长迟缓及肌张力异常等；而例8为18号染色体18pll.21pll.32位置11.55Mb的大片段缺失，该缺失可导致18p缺失综合征(OMlM#146390),主要症状包括发育迟缓、智力低下、颅面部畸形等。(4)例11：检测出2号染色体2处染色体异常，其中在2p22.1-p25.3位置约39.4Mb的大片段重复可导致2p部分三体，常表现为智力障碍、特殊面容、先天性心脏病等发育异常17L(5)例13：核型结果为47,XN,+mar,CMA检测出分别涉及11号和22号的CNV

10、,其中Ilq23.3q25位置发生重复,片段大小约18.3Mb,同时22qll.lqll.21区域发生约3.4Mb重欠，这也提示标记染色体(mar染色体)来源于11号和22号染色体，IIq部分三体常表现为智力低下、生长发育迟缓、颅面部异常等18。(6)例1：核型结果为46,XN,der(4)t(4；5)(q35;q34),CMA检测发现2处染色体异常，4号染色体长臂末端4q35.1qter位置发生4.1Mb缺失，同时5号染色体长臂末端5q34qter位置发生20.6Mb大片段重复，部分5q重复可引起智力低下、发育迟缓、肌张力低下及先天性心脏异常等19,这也提示胎儿父母一方可能为4号和5号染色体

11、平衡易位携带者。此外，例15检测出的PCNV涉及16号染色体16q24.l-q24.2位置的F0XC2基因，检索OMlM数据库提示该基因与淋巴水肿-重睫综合征有关。例16检测出的pCNV涉及17号染色体短臂17pl3.1pl3.3区域，重复片段大小约5.4Mb,检索文献发现类似重叠区域的病例报道，其中1例17pl3.1-pl3.3区域重复的产前诊断胎儿表现为NT增厚(6.5mm)和宫内生长受限，提示该PCNV可能与NT增厚有关20。3 .与NT增厚尚无明显关联的PCNV的遗传咨询：本研究中，另外还有部分PCNV涉及16pll.2微重复综合征、lq21.1微重复综合征（神经发育性疾病易感位点）等

12、，这些PCNV主要与神经系统发育疾病相关。其中16plL2区域重匏可能导致神经发育障碍，如自闭症谱系障碍、精神分裂症、智力障碍、小头畸形及面部畸形等21,然而该区域重第或缺失在无症状携带者中也有发现，故可能存在外显率不全及表现度的差异。由于在胎儿中涉及神经发育的超声异常很难得到准确评估，也给这些CNV的遗传咨询带来了很大的难点和挑战7。另检出1例（例6）PCNV提示与单基因病X连锁鱼鳞病有关，孕妇自诉其有鱼鳞病家族史，且要求继续妊娠，故推测该PCNV与NT增厚并无相关性。目前，有关PCNV在胎儿期具体的基因型-表型研究较少，其与NT增厚表型是否有关仍未可知。综上所述，本研究对519例NT增厚（

13、N3.0mm）单胎胎儿的CNV进行了分析，证实染色体异常（尤其是染色体数目异常）在产前NT增厚的遗传学病因中占据着很大的比例，而检出的部分pCNV涉及染色体片段性非整倍体异常，可能与NT增厚表型有关，但pCNV与NT增厚程度之间并未发现明显的相关性。由于本研究PCNV的检出例数较少，结果可能存在偏倚，NT增厚与PCNV的基因型-表型关系有待进一步明确。附参考资料颈部透明层增厚胎儿中CMA技术检测拷贝数变异的分析目的探讨染色体微阵列分析（CMA）技术检测颈部透明层（NT）增厚胎儿拷贝数变异（CNV）的临床价值。方法第一医院行妊娠早期（11周13周+6）超声筛查的胎儿共19261例，其中超声提示N

14、T2.5mm且接受染色体核型分析及CMA检测的单胎胎儿IOl例（0.5%,101/19261）。最终纳入研究的IOl例胎儿，（1）根据是否合并其他超声异常，分为单纯组68例（67.3%）和合并其他异常组33例（32.7%）；（2）根据NT值分为5组，2.52.9mm组（即临界性增厚）17例（16.8%）,3.03.4mm组34例（33.7%）,3.54.4mm组17例（16.8%）,4.55.4mm组16例（15.8%）,5.5mm组17例（16.8%）。不同NT值组胎儿间合并其他超声异常及染色体异常的发生率比较采用2检验。结果（1） IOl例胎儿的中位NT值为3.4mm（范围：2.58.5m

15、m）。（2）产前诊断结果：共32例（31.7%,32/101）胎儿的染色体核型异常，单纯组与合并异常组胎儿的染色体核型异常的发生率分别为20.6%（14/68）、54.5%（18/33）比较，差异有统计学意义（PCO.01）。69例（68.3%,69/101）染色体核型正常的胎儿中,CMA再检出3例（4.3%,3/69）含有致病性CNV,其NT值均3.0mm。染色体异常的35例胎儿中（包含核型异常及致病性CNV）,16例（23.5%,16/68）为单纯组，19例（57.6%,19/33）为合并异常组，两组胎儿染色体异常的检出率比较，差异有统计学意义（P=O.OOl）0（3）不同NT值组胎儿：胎儿NT值为2.52.9mm组、3.03.4mm组、3.54.4mm组、4.55.4mm组、5.5mm组孕妇的中位年龄分别为35岁（2439岁）、33岁（2346岁）、31岁（2146岁）、33岁（2141岁）、35岁（2143岁）。随NT值的增加，胎儿合并染色体异常的发生率逐渐升高，5组胎儿染色体异常的检出率比较，差异有统计学意义（P0.05）;两两比较，2.52.9mm组与5.5mm组胎儿染色体异常的发生率比较，差异有统计学意义（P=O.005）,余组间比较，差异