2024胰腺癌治疗策略.docx

2024胰腺癌治疗策略摘要胰腺癌在所有消化道肿瘤中预后最差。系统治疗背景下胰腺癌多学科综合诊治模式的开展，对胰腺外科产生了深远影响。外科技术方面进步巨大，手术安全性、切除率显著提高，微创手术逐步成为胰腺外科未来发展的趋势。新辅助治疗日趋普及与规范，逐步成为交界可切除及局部进展期胰腺癌病人的标准化治疗模式。免疫和靶向治疗等相关探索曙光初现，但尚乏敏感靶点，为免疫冷肿瘤表现。胰腺癌基础研究亟待突破与转化，生物学认知的深入与正确的肿瘤学评价是指导临床决策与改善胰腺癌病人远期预后的根本路径。近20年来，胰腺癌治疗理念、模式特别是外科技术更新与进步巨大，微创技术日趋普及，手术指征不断扩大，肿瘤切除率与围手术期安全性显著提高，胰腺癌术后辅助治疗已成为标准化治疗模式，新辅助治疗在可切除胰腺癌病人中的开展虽然存在争议，对于交界可切除及局部进展期病人先行新辅助治疗，已有基本共识。但总体评价，胰腺癌病人远期预后的改善仍可谓步履维艰;外科技术的进步并未相应带来病人远期预后的改善，胰腺癌发病率与病死率仍呈同步上升态势，临床诊治仍极具挑战性。本文评述近年来胰腺癌综合治疗的若干热点问题，展望未来发展方向。1提高RO切除率是改善病人预后的关键因素德国海德堡医学中心大样本量研究结果显示，如以1mm原则定义RO切除,胰十二指肠RO切除病人的中位生存时间为41.6个月，R1切除(<1mm)中位生存时间为27.5个月1o胰腺肿瘤解剖部位具有特殊性，毗邻肠系膜血管与腹腔动脉干、肝动脉等，极易合并前述大血管受累，而肠系膜上动脉(superiormesentericartery,SMA)周围最易有肿瘤细胞残存，是术后局部复发的常见部位。提高RO切除率、降低该区域局部复发率的路径之一是骨骼化血管，扩大局部切除及清扫范围。2017年海德堡大学胰腺中心提出海德堡三角概念，即清扫门静脉-肠系膜上静脉、腹腔干用Z总动脉、SMA构成的三角形区域内所有血管、淋巴结和神经组织，骨骼化相应血管。一项纳入330例胰十二指肠切除术病人的研究结果显示，海德堡三角清扫降低了R1切除率(海德堡三角手术组：31.4%,传统手术组：42.9%X另外,海德堡三角手术比常规手术清扫淋巴结数目更多(31.5vs.27.5lP=0.0187虽然海德堡三角手术时间(360minvs.322minzP=0.0014),术中出血(1000mLvs.600mL,P<0.0001),术后腹泻(33.4%vs.14.4%,P<0.01)等方面与对照组比较差异均有统计学意义，但围手术期严重并发症发生率和病死率差异并无统计学意义20海德堡三角手术可能有助于降低术后局部复发率，我国学者进行的单中心研究，结果显示标准组和海德堡组病人术后1年总生存率分别为75.0%和81.5%;术后3年总生存率分别为12.5%和22.2%o标准组和海德堡组病人术后中位生存时间分别为15.00个月和21.00个月(P<0.05)30目前尚缺乏基于大样本量对海德堡三角手术的临床意义评价。德国一项拟纳入270例病人上瞰海德堡三角手术与传统手术远期预后的前瞻性研究(DRKS00030576),预计将在2028年完成。理论上讲，对于无远处器官隐匿性转移及淋巴结转移、病灶局限的病人，海德堡三角手术有助于提高RO切除率，降低局部复发率，改善预后。提高RO切除率并改善预后的路径之二是开展术前新辅助治疗，特别是对于交界可切除及局部进展期的病人,有助于使肿瘤降期而提高RO切除率。Hackert等4将海德堡三角手术应用于15例局部进展期胰腺癌经转化治疗后的病人，发现术前新辅助治疗可进一步降低切缘阳性率，延长了局部进展期病人的无病生存期。荷兰PRE0PANC-1研究结果显示,针对交界可切除胰腺癌以吉西他滨为基础的术前新辅助放化疗与直接手术病人比较，前者可显著提高RO切除率，两组分别为79%和13%50一项韩国的1111I期临床试验显示新辅助治疗与对照组比较，RO切除率分别为82.4%和33.6%,2年总生存率分别为40.7%和26.1%602 局部进展期胰腺癌一动脉鞘剥除还是联合动脉切除胰体尾癌行联合腹腔动脉干切除术(applebyoperation)的开展呈增多态势，离断腹腔动脉干后肝脏及胃的动脉血供源于SMA经胃十二指肠动脉替代，多可代偿。安全起见，术前可行腹腔动脉干及SMA血管造影，评估代偿情况，可以球囊暂时阻塞肝动脉后，再经SMA造影，此时评估经胃十二指肠动脉是否能保障肝脏及胃的血供，更为确切。安全性问题明确后，根治性问题是评价手术指征的另一基本原则，也是病人是否生存获益的基础。依据术前病人T殳状况、基础疾病、血肿瘤标记物水平、影像学检查、正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等综合评价手术指征，不可冒进,Appleby手术与标准胰体尾切除术比较，仍显著增高术后并发症发生率，尚有肝、胃缺血风险;此外，R1切除或可一定程度上提高病人生活质量及改善预后，R2切除无助于病人预后改善，应力求避免。在手术指征的评价上亦不可过于保守，使有希望根治的病人错失手术机会。综上,Appleby手术大大提高了胰体尾癌的切除率,对于RO切除病人，可显著改善预后。评价该手术指征的首要问题是根治性，其次是安全性。对于胰头癌侵及SMA病人是否联合切除重建，则仍有较多争议。不同于腹腔干切除一般无需重建，SMA切除必须重建，重建则首先有安全性问题，如术中出血、吻合口张力、术后吻合口狭窄导致肠缺血等并发症，其次是根治性问题。胰十二指肠联合SMA切除重建手术死亡率高达5.0%18.5%,如Mihaljevic等7报告胰十二指肠联合SMA切除术后并发症发生率为59%,术后90d病死率为10%oLiang等8报告36例SMA受侵的局部进展期胰腺癌病人，行胰腺癌切除联合自体小肠移植手术,RO切除率为94.4%,无复发生存期为13.6个月，病人诊断后和手术后的中位生存期分别为21.4个月和14.5个月。该术式将SMA离体切除和移植技术结合为SMA受侵的胰腺癌病人提供了又一选项,使SMA离体切除更为从容，切除范围更大而吻合无张力，在保障安全性的基础上提高根治性，值得进一步积累和探索。对于肿瘤侵及SMA外膜而未累及外弹力层的病人，可行动脉鞘剥除术。Cai等9比较了72例联合动脉鞘剥除胰腺癌根治术与235例标准胰腺癌手术病人数据，前者肿瘤分期均为11I期，而标准手术组11I期病人为10%o研究发现两组术后并发症发生率分别为40%和37%,术后90d死亡率分别为8%和3%差异无统计学意义提示该术式的安全性。LOOS等10比较研究了195例联合动脉切除与190例动脉鞘剥除的胰腺癌根治术病人，结果显示：动脉切除术较动脉鞘剥除术病人术中出血量显著增力口(1300mLvs.900mL),手术时间显著延长(420minvs.366min),住院期间死亡风险显著升高，虽然差异无统计学意义，但动脉鞘剥除术似乎可以带来更高的RO切除率(32.2%vs.23.8%,P=0.143)以及远期生存获益(中位生存时间21.5个月vs.17.7个月，P=0.099%值得注意的是，切除术组病人有更为进展的T分期。不论是联合动脉切除重建还是动脉鞘剥除，均应建立在根治的基础上，姑息性的扩大切除无益于病人预后改善。该手术对外科医生的临床经验、团队合作、个人技术能力要求很高，应强调两个“少数，即少数术者，少数病人，应通过术前缜密的影像学评估，以病人生存获益为导向，评价该手术适应证。在系统治疗的大背景下，局部进展期胰腺癌越来越多地得以手术切除，联合血管切除重建也相应呈增多态势，胰腺外科医生不仅要做好胰腺手术，还要善于做好血管外科手术，才能够胜任前述血管切除重建或动脉鞘剥除术。3 入路选择和微创术式对手术根治性及预后的影响动脉优先的手术入路在术中判断可切除性和提高RO切除率方面具有优势,有助于避免非计划性R1或R2切除。探查过程同时也是切除和清扫过程。近期一项Meta分析显示，动脉优先入路术后并发症发生率、术中出血量明显降低，住院时间明显缩短，可显著提高RO切除率，降低局部复发率，延长生存时间m王芳菲等12回顾性研究结果证实动脉优先入路组的淋巴结清扫个数、RO切除率高于常规入路组，前者出血量、术中输血和腹腔感染更少，而术后腹泻的发生率多于常规入路组。在预后方面，两组病人术后1、2、3年总体生存率、无瘤生存率及中位无病生存时间均存在显著性差异，动脉优先入路组更具优势。对于肠系膜上静脉、门静脉受累拟行联合切除重建的病人，动脉优先入路具有优势，有助于最后离断受累之肠系膜上静脉和门静脉，整块切除标本，减少静脉阻断时间及肠道淤血。对于胆管下段及壶腹部肿瘤，静脉优先与动脉优先皆为可行之选,并不影响淋巴结清扫及根治性。入路选择服从于解剖的需要，解剖服从于根治的需要，根治服从于病人预后改善的需要。腹腔镜及机器人辅助手术在胰腺外科中的应用呈显著增多态势。一项多中心前瞻性研究结果显示，腹腔镜胰十二指肠切除术病人的住院时间显著短于开放手术，围手术期严重并发症发生率、术后90d内病死率差异无统计学意义13o有研究结果显示，腹腔镜胰十二指肠切除术的淋巴结清扫数目和RO切除率与开放手术比较差异无统计学意义，但前者住院时间更短,有利于术后早期进行辅助化疗。一项Meta分析结果显示，腹腔镜胰十二指肠切除术总体生存期与开放手术差异无统计学意义，术后肿瘤无复发生存期优于开放手术，生存获益更好14O一项回顾性研究通过倾向匹配评分分析了396例胰腺癌手术病人，微创与开放术式各198例微创手术组的中位生存期为30.7个月而开放手术组仅为20.3个月，中位无病生存期分别为14.8个月和10.7个月微创手术组更具优到150美国机器人辅助胰十二指肠切除术占比已从2014年的2.4%±升至2019年的8.9%,其在术后并发症发生率、中转开放手术率等方面均低于腹腔镜胰十二指肠切除术16o一项包括626例机器人辅助胰十二指肠切除术和17205例开放胰十二指肠切除术的临床队列研究结果显示,前者清扫淋巴结数量更多，而两组的切缘情况、中位生存期、5年总生存率差异均无统计学意义170一项Meta分析显示，机器人辅助胰十二指肠切除术的R1切除率更低，淋巴结清扫数量更多，但平均手术时间较开放手术平均延长75.17min18o另一项Meta分析比较机器人辅助、腹腔镜和开放胰十二指肠切除术，结果显示3者术后并发症发生率、RO切除率和淋巴结清扫数等差异均无统计学意义19ODiFranC。等20比较了机器人辅助和开放胰十二指肠切除术整体治疗周期的经济支出，发现机器人辅助手术费用远高于传统开放手术，但围手术期并发症治疗费用少，住院时间短，术后对个人经济生活影响小，两者总体支出近似。近年来，由于腹腔镜、机器人辅助手术微创、操作灵活及视野放大的优势，拓宽了胰腺手术的种类范围，在理念及方式上对开放手术也深有影响，如保留十二指肠的胰头切除、胰肠吻合方式的改良等；肿瘤学评价上也不断有高级别证据证明其可靠性。腹腔镜及机器人辅助是手段，内涵仍是术者经验及技术水平，其直接影响到手术质量。临床实践中应以病人利益最大化为基本原则，应特别注意学习曲线及经验积累，避免为了腔镜而腔镜，导致形式上的微创，实质上的巨创。4 新辅助治疗的共识与争议交界可切除及部分局部进展期胰腺癌先行新辅助治疗已有基本共识，针对可切除胰腺癌是否行新辅助治疗争议犹存。支持者认为：新辅助治疗能够在术后免疫抑制状态之前更早的给予全身治疗，尽早的对隐匿病灶进行干预；通过新辅助治疗评估肿瘤的生物学行为，鉴别筛选出对新辅助治疗无反应而进展的病人，其不太可能从手术中获益；新辅助治疗有助于提高RO切除率。反对者认为：胰腺癌对化疗不敏感，有原发及获得性耐药；新辅助期间肿瘤进展,有错失手术良机可能21LPrep-02JSAP-05是最早完成的评价可切除胰腺癌新辅助治疗效果的11I期临床研究，该研究包括吉西