2024系统性硬化病治疗进展.docx

2024系统性硬化病治疗进展系统性硬化病(SSc)是一种以皮肤局部或广泛硬化，内脏进行性纤维化和血管病变为特征的结缔组织病，发病机制复杂，包括自身免疫学说，血管病学说和胶原合成异常学说等。由于病因未明，故长期以来缺乏有效的治疗手段，目前多予免疫抑制、抗纤维化和对症治疗。近年来，越来越多的临床实验证明免疫抑制剂的有效性，同时，新型生物制剂的研发可为SSc的治疗提供新的机遇。高达80%的SSC患者可检测到相关间质性肺疾病(ILD),这是导致发病和死亡的主要原因。指南建议进行高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和肺功能检查，但HRCT存在放射性问题,而肺功能可能受到肺外因素的影响。及时准确地识别SSc-ILD对于指导早期管理决策至关重要，这样可以提供有效的治疗，延缓疾病的进展。一项多中心、观察性、队列研究针对SSc相关间质性肺疾病(SSc-ILD)的诊断和风险分层进行了复合血清生物标志物的筛选。研究对象包括640名参与者,其中259名SSC-ILD患者、179名没有ILD的SSC患者、172名特发性肺纤维化患者(IPF-对照组)和30名健康对照。SSc-ILD的定义是指同时伴有SSc和通过HRCT证实的ILD0该研究采用基于微珠的免疫测定或ELISA方法进行分析。研究结论显示由表面活性剂蛋白D(SP-D)、CA15-3和细胞间粘附分子1(ICAM1)组成的复合生物标志物指数与SSc-ILD的诊断密切相关（图1）。*84SSc-ILD<QIPFSP-D, Cal5-涮CAM-I中高于恻!的部分进行生物好志物招数评分3）图1:D（SP-D）、CA15-3和细胞间粘附分子1（ICAM-I）指数评另外一项关于SSc自身抗体库的研究发现了多个监测SSC患者治疗的新标志物。个体患者的自身抗体谱随着时间的推移变化很小，尤其是在接受免疫抑制剂治疗的患者中。其中，抗细胞因子抗体（ACAs）与预后有关。在SSc中，EGF信号通路可能很重要，并且已经发现了与EGFR结合的自身抗体（图2）。其他新研究包括单细胞分析揭示早期和晚期SSc之间不同抗体亚型的关键差异，以及Chemerin（趋化素）及其受体作为肺血管阻力的生物标志物与肺动脉高压有关。l 1 e图2:包含221种蛋白质抗原的280磁珠阵列以及鉴定血清IgG自身抗体2023年SLR工作组对2017年EULAR关于SSc治疗的建议进行了更新。更新的建议涵盖了2017年研究议程中的问题，并提供了新的治疗方案和丰富的新证据。对于SSc症状和器官受累，在8个临床领域提出了21项建议,其中包括雷诺现象、指溃疡、肺动脉高压、硬皮病肾危象、皮肤纤维化、间质性肺病、胃肠道表现和关节炎，穆荣教授提到其中大多数新建议都是关于皮肤纤维化和间质性肺病。其中包括使用霉酚酸酯、尼达尼布、利妥昔单抗和托珠单抗进行治疗的建议。1 .使用胸部听诊、全肺功能检测（PFTs）、DLCo肺活量测定、高分辨率CT（HRCT）和自身抗体检测，筛查SSc-ILDo特别是对于存在呼吸道症状和高危患者（如dcSSc、Scl-70抗体阳性、非裔美国人、mRSS评分较高者），应该进行筛查。2 .对SSC患者进行常规肺动脉高压（PH）筛查，特别是当ILD不能解释呼吸短促时。3 .对于满足治疗标准的患者（HRCT显示中度至重度ILD或20%肺部受累、FVC和/或DLCO低于正常下限、中度至重度症状、早期快速进展的dcSSc、休息时低氧血症和运动时低饱和度），应尽早进行治疗。对于长期患病（约10年），但PFTs稳定、近年来ILD没有进展的患者，不建议接受治疗。治疗模式：1 .吗替麦考酚酯（MMF）作为SSe-ILD患者的一线治疗,目标剂量为2000-300Omgd°2 .对于长病程并且有进展迹象的SSC-ILD患者，建议使用尼达尼布进行初始治疗，目标剂量为15Omg每日两次。3 .在MMFx环磷酰胺（CYC）和（或）托珠单抗（TCZ）失败后，尼达尼布可作为MMF或CYC的附加治疗。4 .对于急性期反应物升高的早期SSc和ILD患者，应考虑使用TCZe对于因不良反应而无法继续使用CYC、MMF或抗纤维化药物的患者，可考虑使用TCZo5 .不建议使用甲氨蝶吟作为SSC-ILD患者的初始治疗。穆荣教授表示应鼓励患者参与治疗，并与专业医护一起为患者量身定制优化治疗效果的策略，其中非药物治疗是不可或缺的组成部分。然而，目前非药物治疗的循证医学证据仍然有所欠缺，因此在进行居家功能锻炼时，仍然应该在专业医护的指导下进行。非药物治疗同样重要，非药物治疗应根据患者的需求、期望和偏好进行量身定制，并由医生与患者共同决定。非药物治疗可作为单独提供或辅助药物治疗，但不能替代药物治疗。EULAR具体建议：1 .非药物干预旨在改善SSC患者的健康相关生活质量(HRQoL)o2 .专科医护应为SSC患者提供患者教育和自我管理支持。3 .建议SSC患者戒烟，并根据其吸烟习惯进行评估，制定戒烟策略。4 .对于SSC患者，避免暴露在寒冷环境中尤为重要，以缓解严重的雷诺现象。建议使用手套和手部加热装置，避免直接接触冰冷表面，以及彻底擦干皮肤。5 .通过患者教育和自我管理，重点改善SSC患者的手部功能、张口受限、HRQOL和日常活动能力。6 .建议在评估心肺状况的基础上，适当进行体育锻炼。其中改善张口受限、提高手部功能和增强体能是体育锻炼的主要目标。7 .对于双手肿胀的SSe患者，可以考虑在专业人士的指导下定期进行人工淋巴引流，以改善手部功能。随访及治疗成功的定义：-随访：根据PFTs(FVC或DLco)和症状随时间的变化、HRCT表现及其随时间的变化、劳力性缺氧状态进行随访。-治疗成功：根据FVCsDLCo、HRCT胸部扫描、6MWD、症状和/或运动后氧饱和度的稳定或改善来定义治疗成功。-当出现药物毒性、肺部和皮肤症状稳定22年，患者强烈希望停止治疗或缺乏疗效时，可以逐渐减少/停止治疗。在减少/停止治疗的同时，应持续1-2年，并每6个月进行一次PFTs监测。F相当的疗效和良好安全性间质性肺疾病ILD是SSC患者常见的并发症之一,也是最为严重的继发病症。受限于SSc-ILD发病机制仍不明确，临床在治疗SSc-ILD时往往没有准确的目标，不仅增加医疗支出，而且可能出现各种药物相关的不良反应。穆荣教授谈到目前SSc-ILD一线治疗包括环磷酰胺和吗替麦考酚酯。托珠单抗于2021年被FDA批准用于SSC-ILD。其他药物如硫唾噤呛、利妥昔单抗也可作为治疗选项。抗纤维化的尼达尼布可改善SSc-ILD的肺功能，而吗替麦考酚酯和尼达尼布的联用效果更好。其他治疗方法包括改善胃食管反流、避免微吸入、预防反复肺部感染、进行适当锻炼以改善心肺功能，以及在晚期肺纤维化时考虑肺移植。随着对SSc-ILD患者机体各细胞因子、信号通路和免疫系统之间相互联系的了解加深，寻求新的治疗靶点和治疗方向变得至关重要。虽然霉酚酸酯（MMF）是最常用的SSc-ILD一线制剂，但他克莫司在少数小病例系列和大量非SSc-ILD患者中显示出有希望的疗效，但尚未在临床试验中进行过评估。最近进行的一项单中心开放标记、前瞻性、双臂平行组随机对照试验研究（INSlST）比较了他克莫司和MMF治疗SSC-ILD患者的效果。研究对象为年龄在18-65岁之间、疾病持续时间小于10年、没有炎性肌炎、FVC为40-85%且在过去6个月内没有接受除泼尼松外的免疫抑制治疗的患者。患者接受为期24周的MMF（目标剂量为2gm天）或他克莫司（最大剂量为0075mgkg天；目标谷值为4-10ngml）治疗。主要终点为24周时FVC%变化的差异，次要结果包括FVC的绝对变化、皮肤评分、6分钟步行距离、马勒过渡期呼吸困难指数、ACR-CRISS和修正后的CRISS反应以及不良结果。研究结果显示在26例患者中，有25例(每组13例)完成了24周的随访。大多数患者为抗Scl70阳性(73%)和局限性皮肤病患者。24周时，MMF组和他克莫司组的FVC平均变化分别为4.4%(10.6)和6.92%(8.4),差异为2.52%,95%CI为-10.3至5.18(p=0.500)o所有接受他克莫司治疗的患者和85%接受MMF治疗的患者的肺功能稳定或改善。两组的次要结果相似。根据ILD类型、基线时的皮肤受累以及早期与晚期SSc分层的亚组分析得出了类似的结果。他克莫司的平均水平为4.9ngml(1.47),达到这些水平所需的中位剂量为4mgdo两组均未发现严重不良事件；使用他克莫司不会导致肾功能紊乱或肾危象。研究结论显示，在SSc-ILD患者中，他克莫司在24周时的主要和次要转归指标上的改善与MMF相当，并且具有良好的安全性。需要进行更大规模的研究和更长时间的随访，以研究钙调神经磷酸酶抑制剂在SSc中的作用(图3)。TabtotPhmaryandSecondaryoutcomMat24WMtoMMF(Zu)tcwrmRv三uMralifted¾F<cIuiBgeactoIbctwMnMIp、<"13>Chonge M FVC (% pm<cM). mean (SO)AboM change - FVC (mQ. mR (30)Cmg In RIRS median (MM) Chongt Ir WWD (RWtv>), mean ()Change l SQAO ccr, mean (IO) Foci SoorvTDtHWdten OQR) ChM9 in SF-M RCS. m (SO) Cha9 m SF-M MCS. GMC (SO) Chfg to> RGA, n<ten QR) Chen9 te HACMX. w4an OOR)ACCRISS ImPfvVmn<. R (¾> AwtMd ACR-CRttS repcmdr;“CM»44(10«692B4) Omr2 52%.M% 0(-103 to 5 0)X500 1TMQ069) t)O7(1M6) O636-1(-3 to -0 S)83.15 (S 77)MS3(1240)12V7(H7Q304)9 Z5 59 (4 W) 4 72(1U1) 34(ZM)5 50(554)-2O(4.Sto-tS) -24><-2lO-n -023(O2Sd ).m (O2Sto 0 1)-0.t25)5(MS) 3(231) IOgS 7(5X9)s=!zOooooo O O图3:MMF组和他克莫司组主要终点结果及FVC平均变化此外，还有一些新研究正在开展，例如利妥昔单抗治疗SSC的长期结果和治疗反应标志物；CD19CAR-T治疗SSc的有效性；利妥昔单抗与环磷酰胺治疗CTD-ILD的IIb期RCT研究;布罗达单抗治疗SSc患者的I期研究，以及Ziritaxestat（GLPG1690）治疗早期dcSSc患者的Ila期研究。另外，PAH靶向治疗药物利奥西呱在延长治疗期间对指端溃疡的影响也在研究中（图4）。一项In期研究结果表明，肉毒素（BTA）治疗SSC患者RP可能无效，但对部分患者是一种潜在的治疗选择。SSC薯三8利奥西2.5mg P.O TID(n42)利西2.5mg P.O TID(n-45)*筛选 双盲 ! 延长RlSE-SScW52主要终点WWII2主要终点W图4:PAH靶向治疗药物利奥西呱对SSC对指端溃疡影响当前的医学研究需要更深入地了解疾病的发病机制和药物