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2023糖尿病与其他代谢性疾病学术进展摘要第83届美国糖尿病学会(AmeriCanDiabetesASSOCiatiOn)学术会议于2023年6月23日至6月26日在美国圣地亚哥，以线上、线下相结合的形式召开。此次大会内容丰富，涉及糖尿病流行病学、糖尿病并发症、糖尿病及其相关代谢疾病治疗进展等多方面重要内容。本文主要对大会的重要奖项、糖尿病及其他代谢性疾病的研究进展进行概述。美国糖尿病学会(AmeriCanDiabetesAssociation,ADA)学术会议是全球大规模的糖尿病学术盛会之一，旨在传递糖尿病研究、预防及管理方面的前沿进展。第83届美国糖尿病学会学术会议于2023年6月23日至6月26日在美国圣地亚哥，以线上、线下相结合的形式召开，共进行了190余场专题会，包括糖尿病流行病学和遗传学、糖尿病急慢性并发症、糖尿病治疗、细胞置换、胰岛素作用和分子代谢、肥胖等研究进展。本文将聚焦糖尿病及其相关代谢性疾病的最新进展，现汇总如下。一、重要奖项Banting科学成就奖是美国糖尿病协会的最高科学奖项,以表彰获奖者在糖尿病研究领域做出的杰出成就。本次ADA大会公布Tschop教授荣获该奖项，以表彰其对糖尿病及肥胖病理机制的理解、治疗和预防方面做出的重大和长期贡献。他进行了主题为“攻克肥胖一多受体激动剂发现之旅”的演讲，主要讲述了多受体激动剂的研发背景、历程及未来展望。糖尿病的患病率在全球范围内呈逐年上升趋势1L而肥胖是导致糖尿病流行的主要驱动因素之一2然而，肥胖的发病机制尚未完全了解，目前仍缺乏非常有效且安全的抗肥胖药物。1994年，研究发现瘦素(IePtin)是一种由脂肪组织产生并分泌的”饱腹感因子;可以通过促进饱腹感来调节肥胖32000年，Tschdp教授受瘦素发现的启发发现了一种唯一的循环饥饿激素胃饥饿素(gheriin),其可拮抗内源性瘦素，作用于大脑可促进肥胖的发生4由此可见，人体体重调节系统受到众多激素的调控，单个受体的激活往往疗效有限，因此为带来突破性的减重疗效，往往需要同时激活多个受体4。基于该策略，Tschdp教授研究团队设计了一系列多受体激动剂，可同时激活两种或多种激素受体，这些受体包括胰升糖素样肽-MgIucagon-Iikepeptide1,GLP-I)受体、胰升糖素(glucagon,GCG)受体、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)受体。目前，Mounjaro(Tirzepatide,礼来公司)是首个获FDA批准的GIP/GLP-1受体激动剂。临床研究显示，与GLP-1受体激动剂(GLP-Ireceptoragonist,GLP-IRA)相比,GIP/GLP-1受体激动剂可更大程度地改善2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者的血糖和体重5oGCGsGLP-1和GIP受体的三重激动剂目前已进入临床试验阶段。多受体激动剂药物的研发为治疗肥胖和糖尿病管理提供了强有力的武器。Tschop教授表示，未来如果双重或三重受体激动剂能广泛应用，那么可能会减缓甚至逆转糖尿病的流行。二、重要指南共识(一)ADA糖尿病诊疗标准6本次大会ADA专家组对ADA糖尿病诊疗标准(2023版)更新的主要内容进行了解读。新版指南较上一版具有3大更新要点：(1)新版指南更新了对非酒精性脂肪肝病(NOnalCOhOliCFattyLiverDisease,NAFLD)的筛查建议：T2DM或糖尿病前期成人患者(特别是伴有肥胖或心血管代谢危险因素/或已确诊心血管疾病的患者)，即使肝酶正常，也应筛查/风险分层伴有临床显著纤维化的非酒精性脂肪肝病(定义为中度纤维化至肝硬化)，建议通过计算”纤维化-4指数(FIB-4,根据年龄、ALT、AST和血小板计算)”；对于血浆转氨酶水平持续升高6个月且FIB-4指数低的糖尿病或糖尿病前期成人患者，应评估其他原因的肝病。(2)T2DM降糖路径更新：健康生活行为、糖尿病自我管理和教育(DSME)及健康的社会决定因素(SDOH)仍是管理T2DM的基础,在此基础上新版指南建议基于患者个体特征和合并症,应个体化制定治疗策略:治疗目标一、T2DM合并心肾高风险人群，以“降低心肾不良事件风险”为主要目标；治疗目标二、以“降低/维持血糖和体重”为目标的T2DM人群。心血管疾病和风险管理更新：新版指南更新了高血压的最新定义，定义为收缩压130mmHg。mmHg=0.133kPa)或舒张压80mmHg,这些推荐与美国心脏病学学会和美国心脏协会目前对高血压的定义一致，且将糖尿病患者的血压治疗目标改为<130/80mmHgo(二)ADA/欧洲糖尿病研究协会(EUroPeanAssociationfortheStudyofDiabeteszEASD)联合研讨会糖尿病精准医学计划7糖尿病精准医学倡议(PMDI)是由ADA与EASD于2018年联合发起的倡议计划。本届ADA的PMDI研讨会部分,学者们针对不同类型糖尿病的精准医学发表了展开谈论。(1)1型糖尿病(TyPe1DiabetesmellitusxT1DM)的精准医疗：印第安纳大学Ismail教授提出基于T1DM免疫病因及胰岛细胞破坏的病理基础，调节免疫反应及维持B细胞健康或可实现T1DM的精准预防。胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱竣酶自身抗体(GADA)x蛋白酪氨酸磷酸酶(IA-2A)、锌转运体8抗体(ZnT8A)和胰岛细胞抗体(ICA)等胰岛自身免疫抗体是TlDM精准诊断的基础。研究显示持续血糖监测系统、胰岛素泵和决策支持工具以及最先进的混合闭环系统等新技术，可改善TlDM的糖化血红蛋白(haemoglobinA1CzHbA1C)、葡萄糖目标范围内时间(timeinrage,TIR)和血糖变异等重要指标,以期指导T1DM的精准治疗。然而T1DM的精准预后方面目前仍缺乏针对性的深入的研究。(2)T2DM的精准医疗：来自伦敦大学帝国学院的Misra教授提到T2DM精准医疗路径包括:确定疾病高风险人群进行针对性预防：精准或细化亚型分类；将亚型分类与可变的临床结局/疾病轨迹相关联；利用这些临床结局差异选择更有针对性的治疗/精准预测；证明更有针对性的治疗/精准预测可改善临床结局;使之成为临床上可用的关键方法。T2DM亚型也是精准医疗的一部分,MiSra教授认为已被广泛使用的基于临床特征的分型方法(如年龄、身体质量指数、是否需要胰岛素治疗等)不能精准的指导临床决策及预测结局，应用聚类分析(基于简单数据)划分不同的T2DM亚型，可预测心血管疾病和(或)死亡率等临床结局发生的可能性，且具有可重复性。Misra教授提出，种族多样性的精准医学研究具有巨大潜力。三、重要研究(一)DCCT/EDIC研究的持续景乡响8糖尿病控制与并发症研究(DiabeteSControlandComplicationsTrial,DCCT)主要考察强化降糖治疗能否降低T1DM患者并发症的发生及进展风险。该研究纳入1441例T1DM患者，分为两个队列：初级预防队列和二级干预队列，随机接受强化和常规治疗。在DCCT研究结束后，96%的患者继续纳入糖尿病干预和并发症的流行病学(EPidemiOlogyofDiabetesInterventionsandComplications,EDlC)研究，受试者从参与试验的29个医学中心转回全科医师诊所，所有患者都采用强化治疗，并进行后续观察性研究。DCCT研究结果显示，强化治疗组和常规治疗组患者HbAIe中位数分别为7%和9%。强化治疗组的微血管并发症风险显著低于常规治疗组，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病以及糖尿病性神经病变°EDIC研究阶段，所有患者均采用强化治疗，尽管两组的平均HbA1C差距逐渐缩小至消失，但强化治疗组的糖尿病微血管和大血管并发症发生风险仍低于常规治疗组，且早期强化治疗存在“代谢记忆”效应。EDIC研究长期随访结果显示，强化治疗相较于常规治疗，能显著减少冠脉钙化(coronarycalcification,CAe)发生率。而CAC评分>100与DCCT/EDIC队列中随后发生心血管疾病(CardiOVaSeUIardisease；CVD)和主要心血管不良事件(majorcardiovascularadverseevents,MACE)的风险增加显著相关,强化治疗能减少T1DM患者的CVD和MACE风险，降低死亡风险。40年来DCCT/EDIC的研究成果显示了对于T1DM患者尽早使用胰岛素强化治疗的重要性，即便是后期转为强化治疗也有利于降低糖尿病微血管和大血管并发症发生发展的风险。(二)ARMMS-T2D长期随访结果9T2DM药物与代谢手术随机试验联盟(AIlianCeofRandomizedTrialsofMedicineversusMetabolicSurgeryinType2Diabetes,ARMMS-T2D)研究是一项前瞻性观察性研究,共纳入STAMPEDE研究、Triabetes研究、slimm-t2d研播口crossroads研究中的316例T2DM患者，旨在评估代谢手术与药物/生活方式干预治疗在T2DM管理中的长期疗效和安全性10。COUrCOUla教授在此次大会公布了该研究长期随访结果：与药物/生活方式干预治疗组相比，手术治疗组患者HbA1C下降更显著(7年：-1.6%对-0.2%,P<0.001；12年：-1.4%对-0.3%,P<0.001);手术治疗组HbA1C<7%的患者比例更高(7年：54%对27%,P=0.02;12年：55%对29%,P<0.001);手术治疗组患者的糖尿病缓解率更高(7年：18.2%对6.2%,P=0.02;12年：12.7%对0%,P<0.001)；手术治疗组患者的体重降幅更明显更平稳(7年：-19.9%对-8.3%,P<0.001;12年：-19.3%对-10.8%,P<0.001)o(三)SURMOUNT-2研究11SURMoUNT-2(NCTO4657003)研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的11I期临床研究,旨在评估每周1次Tirzepatide(10mg或15mg)用于肥胖或超重的T2DM成人患者的有效性与安全性。Garvey教授在本次大会上公布了该研究的主要结果:第72周时,与安慰剂(-3.2%)相比,Tirzepatide10mg组和15mg组平均体重变化百分比分别为-13.4%和-15.7%(均P<0.001);Tirzepatide10mg组和15mg组实现不同减重目标(5%10%x15%20%和25%)的患者比例均显著高于安慰剂组其中Tirzepatide15mg组实现减重百分比5%、10%.15%、20%和225%的患者比例分别为86.4%、69.6%、51.8%、34.0%和17.2%。ONWARDS3研究12ONWARDS3(NCTo4795531)研究是一项随机、双盲、双模拟的HIa期临床研究，旨在评估在胰岛素初治的T2DM患者中每周1次icodec胰岛素对比每日1次德谷胰岛素的有效性和安全性。本次大会公布了ONWARDS3的最新研究结果：治疗26周后，icodec组的平均HbAIC的降幅明显大于德谷胰岛素组（-1.57%对-1.36%,非劣效性P<0.0001,优效性P=0.0016）;icodec胰岛素将基础胰岛素注射次数从每年365次减少至52次，极大改善了胰岛素治疗患者的接受度和依从性。四、糖尿病及合并症管理研究进展（一）TODAY研究的最新研究成果13青少年T2DM的治疗选择（TreatmentOptionsfortype2DiabetesinAdolescentsandYouthzTODAY）研究是