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糖尿病骨生化标志物的研究进展2023摘要脆性骨折是糖尿病严重并发症之一，1型和2型糖尿病的脆性骨折风险均会增加。一旦发生骨折，将会严重影响患者的生活质量并带来巨大的经济负担。如何通过生化标志物来评估糖尿病患者的骨折风险，并在疾病早期就采取措施来降低骨折的发生。JClinEndocrinolMetab杂志近期就这一问题发表了1篇题为糖尿病患者骨脆性的生化标志物的综述(MeierC1EastellRzPierrozDD,etal.BiochemicalMarkersofBoneFragilityinPatientsWithDiabetesJ.JClinEndocrinolMetab,2023:dgad255)o该文为开放获取文章,本文对其进行了中文编译。该文充分汇总相关文献，就生化标志物、糖尿病药物、糖尿病骨病及脆性骨折之间的相关性进行了总结,为临床诊治提供了科学证据。糖尿病(1型和2型)可增加患者脆性骨折风险。与同龄、同性别的非糖尿病患者相比，1型糖尿病患者的骨密度一般较低，而2型糖尿病患者的骨密度通常正常甚至较高。最近，国际骨质疏松基金会(IntemationalOsteoporosisFoundation,IOF)糖尿病和骨骼工作组提出了一种不包括使用生化标志物的算法，用来识别和管理这些患者的骨折风险。骨转换标志物(markersofboneturnover,BTMS)已被用于进一步评估骨质疏松症(osteoporosis,OP)患者的骨折风险，并用于监测OP治疗的有效性，因为BTMs的反应比骨量变化更快。然而，包括骨钙素(OC)、I型胶原氨基端前肽(PlNP)、I型胶原交联C末端肽(CTX)、I型胶原交联N末端肽(NTX)及脱氧口比陡琳在内的骨形成和骨吸收生化标志物在糖尿病患者中往往较低，这与糖皮质激素诱导的OP非常相似。BTMs在评估骨病严重程度和预测糖尿病患者骨折风险方面的作用似乎有限。除了经典的BTMS外,其他生化标志物如晚期糖基化终末产物(AGES)、脂肪因子、细胞因子和硬骨抑素，也被认为与糖尿病的骨脆性有关。来自IOF和欧洲钙化组织学会(EUroPeanCalcifiedTissueSociety,ECTS)的专家小组对骨生化标志物、糖尿病、糖尿病治疗和成人骨骼进行了文献综述，本文回顾了有关骨生化标志物与糖尿病骨病评估之间关联的现有证据。材料和方法：为进行这篇叙述性综述，使用MEDUNE进行了截至2022年9月的电子文献检索。由于缺乏骨生化标志物对糖尿病患者骨脆性影响的数据和有限的证据，故无法进行系统性搜索。搜索词包括所有出现的骨标志物，以及“糖尿病二“1型”或“2型“、“骨折二“骨脆性二“骨密度二”骨质疏松”或“骨质量”等词。本文未设置语言限制，并对参考文献进行了人工检索以确定任何相关研究。一、糖尿病骨脆性的病理生理学关于1型和2型糖尿病之间的差异已经发表了大量的综述文章，具体地讨论了这些代谢性疾病中骨脆性的病理生理学。1型糖尿病是一种由T细胞介导的胰岛细胞破坏而导致胰岛素缺乏的自身免疫性疾病。由于1型糖尿病通常发生在儿童和青少年时期，骨量的积累受到损害，导致炎症、胰岛素缺乏和胰岛素生长因子-1(IGF-1)水平低下引起峰值骨量和骨矿化降低。Meta分析发现,20-60岁的1型糖尿病患者髓部骨折的风险增加了7倍。而在2型糖尿病中特别是当血糖控制较差(HbA1C>7%8%)最终需要胰岛素治疗，和(或)出现微血管并发症时，骨折发生的相对风险也会增加，尽管增加幅度较小(50%100%),且发生在发病数年后。与1型和2型糖尿病慢性高血糖相关的一个共同因素是骨组织物质特征的改变。由于戊糖素和其他AGES引起的胶原共价交联增加，骨骼变得更硬，导致骨骼相对矿化过度。因此，由于骨重塑和AGES积累减少而导致的骨基质结构变化可能会使胶原结构变硬，导致对微裂纹和脆性骨折的易感性增加。表1总结了糖尿病骨病和绝经后骨质疏松症之间的显著差异。然而，随着糖尿病患者年龄的增长，常见OP引起的骨骼改变可能与糖尿病引起的骨骼改变叠加，从而进一步导致其骨脆性和骨折倾向。二、骨转换标志物(BTMS)在血清或尿液中测量的BTMs通常根据其反映的代谢过程进行分类。骨吸收标志物可以是破骨细胞降解胶原和非胶原骨基质(如NTX.CTX)产生的胶原分解产物，也可以是非胶原基质蛋白如来自破骨细胞的酶，抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)5b。在正常情况下,骨吸收后会形成新骨,这是成骨细胞的一种功能。因此，骨形成的生化标志物要么是胶原合成的产物如P1NRI型胶原C-端前肽(PlCP),要么是成骨细胞释放的蛋白质如OC和碱性磷酸酶(ALP)。自动化平台的引入提高了BTMs的分析精度，但在评估BTMs时,必须考虑分析前可变异的几个来源(例如昼夜节律、进食)。在糖尿病和肾功能受损的患者中需要考虑几个实际因素。血清CTXxNTX和OC等BTMs可在晚期慢性肾病(CKD)中积累。完整的P1NP是一种有用的诊断测试，而总P1NP则没那么可靠。这是因为完整的P1NP检测的是三聚体P1NPz而总P1NP检测的是三聚体和单体片段。因此,完整的P1NP是评估糖尿病和晚期肾功能不全患者骨转换的首选方法。止匕外，研究表明骨化三醇治疗可以降低糖尿病和CKD3期患者血清骨转换标志物水平。尽管BTMs升高，特别是骨吸收标志物，已被证实主要与绝经后女性骨折风险增加有关，但其对个体患者的应用价值有限。因此，在临床实践中，BTMs主要用于监测OP抗骨吸收或合成代谢药物的作用，并评估治疗依从性。有研究显示，与非糖尿病患者相比，骨形成和骨吸收标志物在糖尿病患者中较低。最近的一项系统综述和meta分析证实了这一点，其中包括66项研究(62项横断面试验、3项随机对照试验、1项纵向试验共包括16890例糖尿病患者,主要为2型糖尿病)提示糖尿病是一种低骨量转换状态平均差异(95%CI)CTX:-0.10ngmL(-0.12-0.08),P1NP:-10.80ngmL(-12.83-8.77)o现有的组织学数据支持糖尿病患者低骨转换状态的生化数据，与非糖尿病患者相比，骨形成指标显著降低。在胰岛素缺乏状态下，如在1型糖尿病患者中，可能导致生长过程中骨沉积延迟，伴有微结构改变，最终导致骨折风险增加。在2型糖尿病中，高胰岛素血症和胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)通常伴随B细胞功能降低和胰岛素缺乏，且病程较长。在一项对代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)男性患者的横断面研究中，高血糖和IR往往会抑制骨转换。这些患者的血清CTX、PINP和OC水平比没有MS的男性低。假设低骨转换状态可能与微结构改变和骨脆性有关，就像糖皮质激素诱导的OP一样将BTMs作为糖尿病患者骨折风险的标志物是很有可行性的。事实上，一些研究观察到BTMs与骨折风险存在相关性。研究发现，低骨转换(定义为P1NP水平低)与2型糖尿病非肥胖绝经后中国女性的骨折风险增加有关，且独立于骨密度。这一发现与Yamamoto等的研究一致，其研究显示血清OC水平降低以及甲状腺旁腺素(PTH)水平降低与常见的椎体骨折(VFS)风险增加呈负相关。有研究发现BTMs与常见的骨折风险有不同的相关性，血清CTX水平与骨折发生呈正相关。最近有2项研究探讨了2型糖尿病中BTMs与新发骨折之间的关系z2项纵向研究均未显示BTMs与骨折风险之间存在关联。这一结论也适用于北京椎体骨折研究，该研究包括26例2型糖尿病伴或不伴VFs的绝经后女性，并评估了血清CTX和P1NP水平。基于健康ABC研究,N叩Oli等在一项由169例糖尿病患者和172例糖尿病前期患者组成的更大队列中也证实了BTMs水平（如CTXsOC和PINP）与椎体和腕部骨折发生风险之间没有显著相关性，任何类型I缶床骨折的平均随访时间为（7.0±2.9）年。上述研究表明BTMs可能不适合预测2型糖尿病患者的骨折风险。尚无RCT评估骨质疏松药物在糖尿病患者中的疗效。事后分析主要研究了对骨密度和骨折风险的影响。由于降低了原有的低骨转换，抗骨吸收治疗可能对骨质量产生不利影响。然而，Vestergaard等的一项基于人群的研究证实，抗骨吸收药物进一步降低骨转换不会导致糖尿病患者骨折风险增加。抗骨吸收药物对糖尿病患者BTMs的改变与非糖尿病患者相似。最近的一项研究也证实了这一点，该研究基于骨质疏松治疗的随机、安慰剂对照试验（SABRE项目）的个体患者。Meta回归分析显示，抗骨吸收药物对2型糖尿病和非2型糖尿病患者具有同样的疗效，其骨密度（24个月后）和骨标志物水平（312个月后）变化相似,骨折风险降低。关于2型糖尿病患者较低的BTMs可能降低抗骨折疗效的担忧尚未得到证实。因此，可以假设，在评估治疗依从性和疗效方面，BTMs的变化与评估绝经后OP治疗效果的试验结果相似。三、糖尿病药物对骨标志物的影响1 .二甲双服：大部分数据来自使用二甲双服作为对照或加用胰岛素治疗的随机研究。在ADOPT试验中，二甲双肌组CTX水平在女性和男性分别下降了13%和12.7%,与PINP类似(女性和男性分别下降了14.4%和19.3%)o来自南丹麦糖尿病研究的数据显示，当二甲双服与胰岛素联用时，骨形成水平较低，但骨吸收并未随之减少。在最近的一项事后分析中，与安慰剂+胰岛素组相比，二甲双肌+胰岛素组的P1NP增加较少(P=0.001)z而CTX水平的增加无统计学差异。综上所述，二甲双胭对人类BTMs的影响报道不一，仍然没有定论。2 .磺眼类：在ADOPT试验中,女性和男性的CTX分别减少了3.3%和4.3%,而格列本服组中的P1NP和骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)变化很小。在日本患者中，接受磺眼类药物治疗的绝经后女性尿NTX排泄量明显降低。因此，虽然临床前研究表明磺版类药物对骨形成有积极影响，但临床研究的证据表明，磺版类药物对人类骨转换没有显著影响。3 .睡嗖烷二酮类：大多数研究表明,使用罗格列酮可增加骨吸收标志物(如CTX)的水平，而对骨形成标志物的影响不确定。毗格列酮对BTMs的影响结果存在矛盾。在接受口比格列酮治疗3个月后，女性血清P1NP和BSAP浓度较基线显著下降，在男性则无明显变化。一项meta分析显示，与未使用口塞嗖烷二酮者相比，使用睡嗖烷二酮者的BTMs变化极小。汇总统计显示,CTX的差异为11.0%(P=O.O4),BSAP的差异为1.0%(P=0.80)zPlNP的差异为3.7%(P=0.40),OC的差异为-0.8%(P=0.70)o尚不清楚造成这种异质性的原因。4 .基于肠促胰素的治疗：(1)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂：在一项比较二甲双服和西格列汀治疗绝经后糖尿病女性的研究中，西格列汀组的血清ALP水平显著降低，血清OC水平无显著降低，而尿脱氧叱碇琳显著降低。DPP-IV抑制剂对BTMs的影响是否具有分子特异性而不是一种类效应,对此尚未明确。(2)胰升糖素样肽I(GLP-I)受体激动剂：尽管艾塞那肽可减轻体重并改善血糖控制，但BTMs无显著变化。在最近的一项随机双盲临床试验中，利拉鲁肽治疗26周对骨吸收标志物CTX无影响。总体而言，GLP-1受体激动剂在临床应用中可能对BTMs产生轻微而不显著的影响。(3)钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂：卡格列净以剂量依赖的方式增加血清CTX水平，与体重减轻显著相关。卡格列净还能增加血清OC水平。卡格列净治疗后未观察到P1NP有显著变化。在第50周或第102周，达格列净治疗未导致骨形成或骨吸收标志物的显著变化。Vertis-MET试验显示，在第26周，艾格列净组的平均血清CTX水平呈剂量相关增加，但平均P1NP和PTH水平与基线相似。在汇总数据分析中，恩格列净组未观察到血清ALP水平或尿NTX/肌酊比值发生变化。SGLT2抑制剂对BTMs的影响似乎很小,不同药物之间存在细微差异。S