生育周期与尿白蛋白肌酐比值的相关性研究.docx
生育周期与尿白蛋白/肌酥比值的相关性研究性别因素与心血管疾病(Cardiovascidardisease,CVD)工？和慢性肾脏疾病(chronickidneydisease,CKD)c3*41的预后相关，雌激素对CVD和CKD的进展有深远的影响。生育周期(reproductivelifespanduration,RLD)即从月经初潮年龄到绝经年龄的时期，反映内源性雌激素暴露情况，也被认为是女性特异性CVD或CKD相关指标78,9oLey等1发现较短的RLD与CVD发生风险上升相关。Kang等11口在一项纳入50338名受试者的研究中发现，RLD较长的女性患CKD的风险降低。尿白蛋白的出现与CKD和CVD发生风险增加有关。有研究证实，尿白蛋白/肌酊比值(UrinaryalbUmin-creatinineratio,UACR)的升高是CVD和CKD发生以及心血管相关死亡的预测因子113,。基于大鼠的体内研究证实雌激素可以通过减轻肾小球硬化及小管间质纤维化起到肾脏保护作用屿1巩但在人体中，对于雌激素暴露对尿白蛋白的影响的了解仍然十分有限B:因此，本研究旨在观察我国健康人群中自然绝经后女性RLD和UACR之间的关系，以探究内源性雌激素暴露程度与蛋白尿增加的相关性及其对CVD发生的影响。一、病历资料一、对象本项横断面研究是中国心脏代谢疾病及肿瘤队列研究(ChinaCardiometabolicDiseaseandCancerCohortStudy,4C研究)的一部分，4C研究旨在评估中国40岁及以上人群中2型糖尿病和/或糖尿病前期与肿瘤发生风险的关系，自2011年5至12月在中国7个地区(辽宁、甘肃、广东、四川、上海、河南及湖北)招募47808名受试者。本研究排除标准：男性，绝经前女性或绝经数据缺失的女性，非自然绝经，诊断糖尿病、高血压，既往有临床诊断的肾脏病史(包括肾癌、肾结石、肾病综合征、慢性肾炎及其他肾病)及接受降压治疗(包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂)。根据排除标准，共纳入13348名自然绝经的无糖尿病、高血压及肾脏病史的女性。为了减小组间基线特征差异带来的偏倚，进一步通过倾向性评分匹配年龄等因素，最终有11055名符合条件的受试者纳入本研究分析(图1)。4C研究方案通过研究组长单位上海交通大学医学院附属瑞金医院临床研究伦理委员会批准批文号：(2014)临伦审第(52)号。在研究开始前，所有受试者均签署知情同意书。图1研究人群纳入流程图二、方法1.病史采集：通过标准化问卷获得人口学、生活方式、月经史（月经初潮和绝经年龄、绝经方式、口服避孕药使用）及既往史（糖尿病、高血压、CVD、肾脏病史）等信息。根据每日吸烟量，吸烟者被分为经常吸烟者（每天至少吸1支烟）和偶尔吸烟者（每天少于1支烟或每周少于7支烟）。根据饮酒频率，经常饮酒者定义为每周至少饮酒1次，持续时间超过6个月；偶尔饮酒者每周饮酒不超过1次。2 .体格检查：包括身高、体重、静息状态血压及心率，均由统一培训的护理人员完成。身高精确至Ij0.1cm,体重测量精确到0.1kg。体重指数（BMI）=体重/身高2（kgm2）o血压测量前要求患者坐位休息至少5min以上，间隔Imin测3次后，计算平均收缩压及平均舒张压。3 .血清学检测：在清晨空腹状态下（空腹812h）抽静脉血样。否认糖尿病史的受试者，进行口服葡萄糖耐量试验（空腹抽静脉血后，将75g无水葡萄糖粉溶于约30Oml水中，于5min内饮用完毕，自喝下第1口糖水开始计时，2h后再次抽血）。用酶法测定空腹血糖（FPG）、负荷后2h血糖、糖化血红蛋白（HbAic）.高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）.总胆固醇（TC）.甘油三酯（TG）和血清肌酊；用光化学发光法检测空腹胰岛素水平。4 .UACR测定：采集当日晨起第1次中段尿液样本，测量尿中白蛋白和肌酢的浓度比值获得，UACR=尿白蛋白/尿肌酊（mgg）。采用改善全球肾脏病预后组织（KIDGO）提出的估算的肾小球滤过率（eGFR）：19：血肌酊62HmOl/L的亚洲女性中：eGFR=144×血清肌Bf（mgdl）/0.7-0329×（0.993）叫血肌酊>62molL的亚洲女性中：eGFR=144×血清肌酊（mgdl）/0.7（0.993）年叱5 .RLD和尿白蛋白增加的定义：绝经后被定义为缺乏自发月经期12个月（即闭经1年）出。月经初潮的年龄和最后一次月经期时间差用于计算RLD,RLD（年）=最后一次月经时间（年）一月经初潮时间（年）。根据既往东亚人群RLD研究匕巴将RLD分为4组（1831年组，3234年组，3536年组，37-50年组）。以ACR30mg/g作为主要观察指标，eGFR<90mlmin11.73m：作为次要观察指标。按UACR分为正常尿白蛋白（ACR<30mg/g）和尿白蛋白增加(ACR30mgg)o按eGFR分为eGFR正常(eGFR>90mlmin11.73m2)和eGFR轻度降低(eGFR<90mlmin11.73m2)。三、统计学处理采用SPSS25.0、Empower(R)3.0(http：/www.E)、R软件(http：/www.Rproject.org)进行统计学分析。使用1:6比例匹配(卡尺宽度=0.05)进行倾向性评分以控制UACR两组间基线偏倚，匹配因素包括年龄和BML正态分布的连续变量表述为了±S,偏态分布的连续变量表述为M(Qi,Q3)。正态分布的连续变量比较采用方差分析。非正态分布的连续变量，使用KnJSkaI-WalIiS检验。分类变量以百分比()表示，组间比较使用/检验。建立未经校正和多变量校正的模型进行logistic回归分析，研究RLD分别作为分类变量及连续变量与UACR30mg/g发生风险之间的相关性，以RLD最短组(1831年组)为参考组，或RLD每增加1年出现UACR30mg/g的风险计算比值比(OR)及其95%可信区间(CI)°纳入校正的混杂因素包括传统尿白蛋白升高相关危险因素及当混杂因素添加到模型中使得OR改变10%者。进行分层及交互作用分析以验证RLD与尿蛋白增加风险关联的稳定性,分层因素包括年龄(<60岁和60岁)，BMI(体重过轻<18.5kg/m?、正常体重18.523.9kgm超重24.027.9kg/m?和肥胖28.0kgm2)22,不同eGFR水平(eGFR<90mlmin11.73及eGFRN90mlmin11.73m2)和是否有CVD病史。采用系数乘积法进行中介效应分析,量化RLD在因UACR而导致的CVD发生间起到的中介效应值，以探索RLD在描述UACR与CVD关联性中起到的作用。P<0.05(双侧)被认为差异有统计学意义。结果一、研究人群基本特征纳入的11055名自然绝经后女性，总体年龄为(59.4±7.3)岁，总体RLD为(34.34±4.06)年，RLD组间的基线特征如表1。RLD最长(3750年)组的绝经年龄、BMI(PVo.001)、TC(<0.001)、LDL-C(PVO.001)、HDL-C(P=O.014)、FPG(P=O.006)、HbAlC(P=O.002)、空腹胰岛素(P=O.026)和绝经年龄(ASOOl)水平较高，而RLD最短(1831年)组的年龄和初潮年龄偏大(40.001)、既往CVD发生率较高(金0.025)且UACR水平较高（P<0.001）O此外，各组间TG、eGFR、血压水平、口服避孕药情况、吸烟和饮酒史差异无统计学意义。表1自然绝经后女性人群RLD分组间的基线特征比较床特征总体受试看（r=11055）RLD1831年蛆(/1=2373)RLD3234年组(/1=2888)RLD3536年组(/1=2472)RLD3750年蛆(/1=3322)9i+Sa而aRLD(年.1±8)34.34*4.0628.4812.9033.1040.8235.50*0.5038.76±1W代23589.62<0.001(.x1S)59.43*73160.0348.1459.31*7.6059.50*7.4259.3546.18s10.75<0,001BMI(kgm2.z)24.1235724.09±3.6723.933.6124.033.4424.41353U7.42<0,001初潮年岁，无±$）15302.0416.64±2.1115.83*1.7815.011.6714.17il.71Al348.64<0,l曲年瑞（岁.1±s）49.65±3.6045.12±3.3848.94i1.8850.50*1.6852.94227737.17<0,001S8P(mmHg.z)126.76±18.85127.32*19.33126.6019.48126.60±18.74126.89*18.040.460.386DBP(mmHj.i±)74,5010.0474.431030742310.0274.6110.1474.669.71U0.990.177TG(mmo.za)l.58±1.061.60±1.091.56±1.021.59±1.10l.58±1.011780.7WTC(mmolL.z±s)5.24*1.155.161.175.23*1.165.26*1.155.311.12<0,001HDL-C(mmoL.i±)1390341380351.39±0.35130.341.40033外2810.014LDL-C(mmoVt.zj)3.0±0.913.00±0.923.070.923.08±0.893.1S±0.90足18.40<0.001FPG(mmol/L.i±)5.60±1.065.620.985.591.085.59±1.035.61±1.14ZL840.006HbAlc(%.f±)5.W±0.655.93±0.645.92±0.655.93±0605.96±0.7142.640.002空SfiSg索(mU/L.ii)8.03±4.427.96±4.027.95±4057.92±4,048.2245.17H90.026SBS9三5I(%)426(35)98(4.13)123(4.25)76(37)129(3.89)=2510.232UACR分右人（）A2-42.18<0.001<30mg/g9624(87.05)1991(S3.90)2516(87.12)2160(87.38)2957(89.01)>3011g1431(12.95)382(16.10)372(12.88)312(12.62)365(10.99)UACR(mg/g,r(,<)10.62(6.23.20.25)12.10(6.64,23.11)10.38(6.02.20.05)
