常染色体显性遗传性多囊肾病发病机制、影像学表现、分子诊断、临床表现和对症处理.docx

常染色体显性遗传性多囊肾病发病机制、影像学表现、分子诊断、临床表现和对症处理常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是多囊肾病的一个亚型，为最常见的单基因遗传肾病，人群发病率为l1000-l400oADPKD常在40-70岁期间进展为终末期肾病（ESRD）,约占ESRD病例的4.7%oADPKD是一种全身性疾病，以双肾和身体其他部位出现大量液性囊泡为主要特征，可引起多种临床表现。发病机制ADPKD具有遗传异质性，位于16号染色体上的PKDl基因（见于85%的病例）或位于4号染色体上的PKD2基因（见于15%的病例）突变与发病密切相关。PKDl和PKD2基因分别编码完整的膜蛋白多囊蛋白T和多囊蛋白-2,两者结构相似，可发生相互作用。PKDl或PKD2的突变可导致信号失调，环磷酸腺昔水平升高，最终导致囊肿生成。鉴于ADPKD的显性遗传特性，患病父母的后代的发病率50%o5%ADPKD由自发突变引起。健康肾小管代偿性超滤的作用，肾脏囊肿形成和扩张并不引起明显的肾单位丢失，肾小球滤过率（eGFR）常数十年维持在正常水平。绝大多数患者在40岁以后才开始出现肾功能不全，随后肾小球滤过率平均每年下降4.459mLmino影像学诊断ADPKD的诊断需要从多方面综合诊断，主要考虑两点：有无家族史，父母是否患有此病；有无形态典型的多发肾囊肿，可通过影像学检查（CT、MRIB超）发现。超成本较低、不需使用造影剂和无辐射暴露，是首选的筛查方式。CT和MRI在筛查超声无法诊断的病态肥胖患者中发挥作用。存在1型ADPKD风险者(RavineDetalf1994)年龄（岁）肾脏囊肿数量<30单侧/双侧肾2个30-59单侧肾N2个60单侧肾4个存在风险，未知基因型者（基于PeiYetalr2009）年龄（岁）肾脏囊肿数量15-39单侧/双侧肾3个40-59单侧肾2个60单侧肾之4个分子诊断对于那些缺乏家族史或影像学检查无法确诊的多囊性肾病（PKD）患者，分子诊断显得尤为重要。通过分析患者是否存在PKDl及PKD2基因突变，可以明确疾病诊断。目前主要的技术手段包括基因连锁分析、直接检测基因突变、单链构象多态性分析及变性高效液相色谱（DHPLC）等。其中，DHPLC是近年来应用较为普遍且成熟的基因诊断方法。临床表现和对症处理ADPKD患者大多无症状，仅少数患者早期会出现腰腹疼痛、肉眼血尿或尿路感染等症状。表现特征可能因患者的合并症而异并与其他疾病混淆。由于目前的治疗方式不能逆转ADPKD的进展，治疗以对症处理为主。1）心血管表现高血压是ADPKD最常见的表现，并导致肾功能不全和左心室肥大等并发症，是ADPKD患者最常见的死亡原因。建议将血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为一线治疗，对于无法耐受ACEI不良反应的患者，可将血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为替代治疗。对于已发生肾功能损害的患者，目标血压应低于140/90mmHg；否则血压目标与一般人群相同。其他常见的心脏表现包括二尖瓣脱垂和继发于主动脉根部扩张的主动脉瓣关闭不全。2）疼痛疼痛是ADPKD患者最常见的症状，可表现为背部、胸部、腹部或腰部疼痛。疼痛可能继发于囊肿破裂或肿大的肾脏压迫周围组织，但也可能是由于肾囊肿感染或肾结石所致。由于潜在肾毒性，应避免使用非留体类抗炎药进行止痛。慢性疼痛的辅助治疗包括抗抑郁药、生活方式改变或给予心理疏导。3）尿路感染症状性尿路感染在ADPKD患者中比一般人群中更常见，女性多见，病原体以革兰氏阴性菌为主。肾囊肿感染时，尿培养以大肠埃希菌为主（74%）,其余为金黄色葡萄球菌、肠球菌、乳杆菌和厌氧菌等。但当肾囊肿感染未累及肾小囊时，尿培养结果可能为阴性。能穿透肾囊肿的抗生素包括氟喳诺酮类、第三代头狗菌素类（穿透囊肿较差但实质穿透良好）和甲氧苇咤/磺胺甲恶哇。理论上首选氟喳诺酮类药物，亲脂性允许囊肿扩散，并对革兰氏阴性病原体具有杀灭作用。4）肾结石ADPKD患者的肾结石的发生率是一般人群的2倍。腰痛患者应怀疑肾结石。补液和止痛是一线治疗。必要时可采用体外冲击波碎石术和经皮肾镜取石术。5）血尿超过40%的ADPKD患者存在肉眼血尿，是肾功能不全快速进展的危险因素，尤其是发生在30岁之前时。鉴别诊断包括腹部创伤、尿路感染、肾结石和囊肿破入肾小囊。囊肿出血可通过CT/MRI诊断，出血通常在一周内消退，无需治疗，尽管仍可能存在镜下血尿。如果显性尿血持续超过一周或在50岁以上的患者中首次出现，则应考虑泌尿系肿瘤的可能性。6）腹部表现肾外囊肿可累及精囊、卵巢、胰腺、脾脏和中枢神经系统，但以肝囊肿最为常见。患者通常无症状，且肝功能正常。显著肝脏肿大导致的症状可能包括呼吸短促、进行易饱胀或食欲不振、腹部不适、食管反流、下肢水肿、腰痛甚至压迫下腔静脉。急性并发症包括肝囊肿感染或出血。ADPKD的其他腹部表现包括憩室病、腹疝和腹股沟疝。由于雌激素促进肝囊肿增殖，在妊娠和雌激素治疗期间，肝囊肿可能迅速增大。因此，对于ADPKD患者，含有雌激素的口服避孕药和绝经后雌激素治疗宜以最低有效剂量给药或避免使用。7）颅内动脉瘤颅内动脉瘤是ADPKD患者最严重的肾外表现。ADPKD患者发生颅内动脉瘤的可能性至少是正常人群的2倍，有颅内动脉瘤家族史的ADPKD患者发生率更高。颅内动脉瘤的并发症包括血栓栓塞、占位效应的局部颅内压升高和致命性蛛网膜下腔出血。直径小于7mm且在前循环中的动脉瘤破裂可能性小，并且可以监测。建议在有指征时使用时间飞跃法磁共振血管造影行动脉瘤筛查。ADPKD患者筛查颅内动脉瘤的指征包括：择期大手术前；中枢神经系统体征或症状（如恶心和呕吐、嗜睡、畏光、局灶性体征、癫痫发作、短暂性脑缺血发作、意识丧失）；颅内动脉瘤或颅内出血家族史；高风险职业（如飞行员、司机、高空作业者等）；新出现的重度头痛。8）ADPKD和妊娠未发生显著肾功能不全的ADPKD女性的生育率与一般人群相当。但ADPKD合并高血压的女性在妊娠期间更容易发生胎儿并发症和产科并发症，建议做好产前诊断与筛查。9)终末期肾病所有ADPKD患者均发生进行性肾功能丧失，近80%的患者在70岁时死亡或进展至ESRDoPKDl突变者将比PKD2突变者平均早1015年发生终末期肾病。由ADPKD进展为ESRD的肾移植受者的总生存率与其他原因接受肾移植的受者相当。干预指标目标干预措施证据等级血压1.11075mmHg®18-50岁患者；eGFR>60miymin1.73m2;白页内动脉瘤/心脏辘膜病2.130/85mmHg:已开始药物降压的患者必须早期探查a降压药的优先级：ACEI/ARB;选择性1受体阻滞剂；双氧毗淀类CCB叼利尿剂1B钠轻度限制钠摄入(2.33gd)营养科介入监测24小时尿钠1C水化24小时内加强水化，包括白天、睡前和夜间；维持尿渗透压4280msmkg咨询医师监测清晨首次尿渗透压、血浆和肽素(如可用)1C蛋白质0.81.0g/kg理想体重营养师介入蛋白质摄入量=6.25尿素瓯(gd)+0.03体重(kg)1C磷中度磷限制饮食(800mgd)营养师介入阅读食品标签，注意食品添加剂中磷酸盐含量必要时使用磷结合剂2C酸碱平衡维持血浆HCO3在正常范围内(22molL)增加蔬菜水果摄入必要时口服碳酸氯钠2B能维持正常BMI;中等能量摄入营养师随访坚持运动1C胸血清LDL-C100mg/dL 营养师随访 规律运动 如有需要，使用药物调血脂2Ba从5岁开始，每3年筛查一次有风险的儿童。高血压患儿应由小儿高血压专家转诊管理；b钙通道阻滞剂