中国重症肌无力诊断和治疗指南.docx

中国重症肌无力诊断和治疗指南重症肌无力(myastheniagravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体是最常见的致病性抗体。1临床表现、分型及亚组分类临床表现全身骨骼肌均可受累,表现为波动性无力和易疲劳性,症状呈“晨轻暮重”,活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累,表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视,是MG最常见的首发症状,见于80%以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著,表现为抬臂、梳头、上楼梯困难,感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力;脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展,发生肌无力危象。1.2 美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分型旨在评估疾病严重程度,指导治疗及评估预后(表1)。疾病严重程度可根据定量MG评分(quantitativeMGscore,QMGS)评估(表2)。1.3 MG亚组分类及临床特点MG临床表现具有极大异质性,以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类,对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义(表3)o1.3.1 OMGMGFAI型,可发生于任何年龄阶段。我国儿童及JMG以眼肌型为主战少向全身型转化。成人发病的OMG,在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化,亚裔人群2年自然转化率为23%31%,低于西方人群(50%80%);合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激(RNS)结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化,部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。1.3.2 AChR-全身型MG(GMG):该类患者血清AChR抗体阳性,无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤;依据发病年龄可分为早发型MG(EoMG)及晚发型MG(LOMG)oEOMG是指首次发病在50岁之前,女性发病略高于男性,常合并胸腺增生,胸腺切除可获益,与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关;LoMG是指首次发病在50岁以后,男性发病略高于女性,胸腺萎缩多见,少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。表IMGFA曲床分型分,床表JXI整119Ila型IIb型V11laIlb型K9NWIVb-V型Bt肌尢力.0“*用瞅无力凡德”力正IIr除眼Vl外的其他Hl0杼度无力,可作跟肌无力主要第及四股或如）赛干肌.可有较轻的咽喉肌受累主要泰及*喂或（如号或肌.OJ行轻度或相向的四收视或（和）强，肌受累除眼Vl外的K俺UI。中It无力,可作外任何程度的MIKl大力主要累及Fl股或（的）黑干肌.可有短样的啾喉肌及黑主要1?及*喉l或即呼吸肌.可有轻度或相网的四股肌或（犯）蜒干肌受索除般1外的其他机IIft度无力.叫俘名任何鞭度的眼肌大力主要崇及内股或W会肌交第,016收舁的，（哝肌殳«主要M及*或知肌可有轻It或相同的四股肌或（和H肌受事气管插管伴或不伴机施通气（除外衣后Ifr规使用；仅鼻国而不进行气管强管的病例为Rb型注，1GFA,美国16套肌无力基金会.表4表2QM（N项目及评分标准恰看JS目评分标淮正Iro分轻度1分中度2分道厦3分ISWdI«»«<*>Xlll1-10自发上便出现眼畛卜垂（”lllITO自发瞅龄冏合£*冏台时。1挺执部分阻力HI合时4、能抵抗IU力不能HI合件，I100mL水£*轻度睢喽产重险嗖或鼻症反曲不能完成数数l50（双案构音障碍无拘音障6930-4910-2909里位右上肢特起90时阿（C24090-23910-89OT坐位左上跛捡起90B-!M（s24090-23910-8909M活后占颈计值（%8065-7950-M<50右手*力ka男>4515-44514OT女>3010-295904左手握力（k.男>3515-3457404女25107459OT平卧僮拊大45e（G12030-1191-290fW-<>iFtttfrfil5<->1003l-991-300fB<ftFtttftfi45(m>10031-991-300注QMGS,定H重也Vu.力讨分表3MG亚组分类及色床特点曼M分类拉体台并其他肌无力抗体需等上物飘切除CMG叫出现AChRaMuSK及保少任何年的正京或用常证粼不足LRP4抗体.'ChKFMGCBJKlbAChR被少<50岁喇嘛增生获拉AChKYy（，烫发型）AChR合并Thin.KyK抗体>50岁胸器篓缩.小部分增生切能获益（科除增生MuSK-MCMuSK极少任何年解正停不推荐lRP4MGLRP4极少任何年酢正寄不推程抗体阴性MGIQAChRwMuSK4ttM任何年酢IElr或增生证据不足及LRp4抗体剪脓相关MGAChR通愈合并Titin、KyK抗体任H年岭驹上发细跑可能交核注IMGmIr»1无力表4pM）MG:眼肌IBM（；"；MG全1$AchRl乙餐1InM支体IMUSKlIll内特片性殳体弑it*IRPl低密度磨盘门支体用美蛋门4,Titin:连按IhRyK,竺Mlt受体2、MG辅助检查2.1 药理学检查甲硫酸新斯的明试验:成人肌肉注射1.01.5mg,同时予以阿托品0.5mg肌肉注射,以消除其M胆碱样不良反应;儿童可按体重0.020.04mgkg,最大用药剂量不超1.0mgo注射前可参照MG临床绝对评分标准,选取肌无力症状最明显的肌群,记录1次肌力,注射后每IOmin记录1次,持续记录60min.以改善最显著时的单项绝对分数,按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分XlOO%。相对评分25%为阴性,25%60%为可疑阳性260%为阳性。2.2 电生理检查2.2.1 RNS:采用低频(23Hz)重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位(COmPoUndmUSCIeaCtiOnPOtentiaIS,CMAP)。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s,结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断,波幅衰减10%以上为阳性,称为波幅递减。部分患者第4波后波幅不再降低和回升,形成U字样改变。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药1218h后进行检查,但需充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(3050Hz)或者大力收缩后IOS观察CMAP波幅变化,递增100%以上为异常,称为波幅递增。2.2.2 单纤维肌电图(SFEMG):使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能,通过测定“颤抖”(Jitter)研究神经-肌肉传递功能。“颤抖”一般为1535s,超过55s为“颤抖增宽”,一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55s则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段,敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响,主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。2.3 血清抗体检测2.3.1 抗AChR抗体:约50%60%的OMG>85%90%的GMG血清中可检测到AChR抗体。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。放射免疫沉淀法(RIA)是AChR抗体的标准检测方法,可进行定量检测。ELlSA法较RlA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗体:在10%20%的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体,标准检测方法为RIA或ELISAo2.3.3 抗LRP4抗体:在7%33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。2.3.4 抗横纹肌抗体:包括抗Titin和RyR抗体。Titin抗体通常采用ELISA法检测,RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。2.4 胸腺影像学检查约80%左右的MG患者伴有胸腺异常,包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法,胸腺瘤检出率可达94%;MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生;必要时可行CT增强扫描;PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病检测MG患者可合并其他自身免疫病,如自身免疫性甲状腺疾病,最常见的是Graves病,其次为桥本甲状腺炎。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高,因此,MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大,以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。3诊断与鉴别诊断3.1诊断依据在具有典型MG临床特征(波动性肌无力)的基础上,满足以下3点中的任意一点即可做出诊断,包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查(纵隔CT或MRI),进一步行亚组分类。4MG治疗4.1 治疗目标及相关定义4.1.1 治疗目标:依据MGFA对MG干预后状态(PoSt-interventionstatus)的分级(表4),达到微小状态(minimalmanifestationstatus,MMS)或更好,治疗相关副作用(CommOnterminoIOgyCriteriaforadVerSeeVentS,CTCAE)W1级。4.1.2相关定义:MMS:没有任何因肌无力引起的功能受限,经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。(2)CTCAEl级:该治疗未引起临床症状或症状轻微,不需要干预。(3)危象前状态(impendingmyastheniccrisis):MG病情快速恶化,依据临床医生的经验判断,数天或数周内可能发生肌无力危象(manifestmyastheniccrisis)。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。(4)肌无力危象:MG病情快速恶化,需要立即开放气道,辅助通气;或者MGFA分型为V型。(5)难治性MG(refractoryMG):对于难治性MG尚无统一的标准,基于现有研究证据定义为:传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂(足量、足疗程）治疗无效,干预后状态为无变化或者加重;不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证,需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情;或病程中反复出现肌无力危象。表JMGFAFHi后状态分级分缄1：情R色状指述完全StfCOmPkleBtaUere>MonCSR>fWM(pharmacologicremiMonPR>MMS