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KRAS各突变位点抑制剂研究进展2023RAS家族中的NRASxHRAS和KRAS突变是与癌症相关的常见基因突变。其中，KRAS是最常见的致癌基因，约80%的胰腺癌患者、40%的结直肠癌患者、30%的肺癌患者存在KRAS基因突变。RASmutationfrequencyKRAS NRAS HRAS8o7o6oso4o3o2olo*- A3unb上Oewph8US CronOma PltUiGry adenoma PIeUc mesothd一Oma CCRCCAd-ena- ConkSLi Bra5¾ma Breas- QC一noma HCCPharynX QCinOfn. ChOndrOSarCOma PrOSUSteQC30m CMLStOmaCh CAnoma Tbymk Srdnoma Germ Cel- tumor MoUth CardnOma OVdrY Qdnoma Men3A0ma WlVa SrdnOrna CQrVi* QCinOma zdder CaR-OOma LarynXefdnoma ThyroSSrdnofni Safry Bnd CK3oma PsCCEndOmetrk>Qeinoma Me=Snant melanoma LUSCEADAMLCMMLG=budder CrC-HOma B=IarV duct Sro.n3a S-ACCOIon adenocardnoma rectum adenoCecInoma PDACKRAS G12 KRASG13 KRASQ61KRASother81.1«Hg.2RASmutationalfrequencyandhotspotsInhumancancer.AThemutationalfrequencyofKRAS,NRAS1andHRASinvariouscancers.BThepfoporbonofRASmutationho(sp<xs.G12.G13,andQ61occupy96-9%ofallmutationsinKRASandNRAStsoforms.ThedataatetakenfromtheCatalogueofSomaticMutaiicnsinCancef(COSMICv94).PDAC.ParKreatiCductaladenocarcinoma；LUAD1lungadenocarcinoma;CMML.chronkmyekxxyticleukemia；AML.acutemyetotdleukemia；LUSGlungsquamouscellcarcinoma；CML.chronicmyelogenousleukemia；HCGhepatocdlularcarcinoma；CCRCC.dearcdlrenalCelkaranOrna图1:RAS突变在不同瘤种中的比例；图源：参考文献6KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中最常见的是G12C.G12D和G12R突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。KRAS基因突变与吸烟史相关，与KRAS野生型相比，突变携带者往往预后不佳。由于特定的空间结构特点，KRAS一直被认为是最难成药的突变基因。2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准Lumakras(sotorasib,AMG510)上市，用于治疗肿瘤携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。随后2022年12月，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRASG12C抑制剂KraZati(adagrasib)上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，关于KRASG12C突变的其他靶向药物(如GDC-6036JBI-351JAB-21822等)正在进行临床试验。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要，本文简要归纳总结除G12C外其他KRAS突变位点抑制剂的药物研究进展。F9NThRAS“*359XhWymm!t*r4p(Mic«ppro«lmtotM99tp<hw*yincwr.Sun*<<XdirclKwbeendeHopedtoUf9e<EJUntp0*wveitherG,he.fwcuw.CDF-bound4te(XMS-of<rMMlon)orSthu*ctt.CTPboundtfMRAS-oninhibtcnManyclthinhibitorsmbeingCaBIUJtedmcftfMlIrUlkDwRASgfwlin9(MthWMLmmyu(rMmjnddowmtr.GmM&atorvwhichMMtfMli*UrgrHIorCombmMionthecpieMhRASinMM(ortoMnPrveantitumourre<MMne411dtowb9MeInCrinMc<ndMquvedreMUtc:*gnt%tK»th*beenCOmbinCdrthdirctUlASinhibitor%inpre<Un<cJorCVliCatttudm«reUtted.TherapeuticcmctvMCwAimmu(MlRASfwtcp%And¼11mUinf<9RNAt¼iRNA)-bMdapf3r(hthMUr9KOnCCQCVtkAS>>o11m>rr.ounde*OnQOingdewopnentILK.Ee9nrv*edi>nme:mT0KC2.mT0(omple*2；PlJK.(t>phMidnovlol1bruw;RTK.m<Borty«ovr*b11M图2:RAS信号通路以及相关靶点药物；图源：参考文献8一、KRASG12D抑制剂除了KRASG12C突变，KRASG12D也是一种常见的突变类型。在胰腺癌中约80%的患者存在KRAS突变，且大部分为G12D突变。因此，KRASG12D突变成为胰腺癌中十分有前景的治疗靶点。MRTX1133MRTXll33是MiratiTherapeutics研发的一款选择性非共价KRASG12D抑制剂。临床前研究结果显示：MRTX1133能选择性与KRASG12D突变体结合，在多种携带KRASG12D突变的肿瘤细胞系中均显示出特异性抑制KRAS依赖的相关信号通路，并且MRTXlI33和EGFR单抗西妥昔单抗联合用药相比于单药能够抑制肿瘤细胞PERK和pS6的表达，显著提高抗肿瘤效应。有研究显示，MRTX1133能够显著抑制KRASG12D突变的胰腺癌肿瘤生长，可能为胰腺癌患者治疗带来曙光。MRTX1133目前已经获得了FDA批准,获得新药临床试验申请批准，在2023年已经开始进入I11期临床阶段。HRS-4642HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的高效、长效、特异性的KRASG12D抑制剂，能够特异性结合KRASGI2D,进而抑制MEK.ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。2023年ESMO大会上周彩存教授团队首次报道HRS-4642在携带KRASG12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的I期临床数据。既往标准治疗失败且组织学证实的晚期KRASG12D突变实体瘤患者接受HRS-4642静脉注射，剂量分别为15、50、Io0、200和30OmgQW,21天为1周期。主要终点是安全性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。2023年8月4日数据截止,共纳入18例患者(肺腺癌n=10,结直肠癌n=5,阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。剂量递增试验结果显示，不良事件发生率与剂量无关，无计量限制性毒性(DLTs)出现；所有3级TRAEs均为实验室异常；没有发生因TRAEs致减量或停药或死亡事件，未达到MTDe13例患者至少进行了一次基线后评估，1例非小细胞肺癌患者接受200mg治疗有部分缓解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情稳定，6例(33.3%)靶病灶缩小。TumorresponseAlltumor*(n-18)NSCLC(n10)BoR1PR.11SD.2n-CRon-PD1PR.7SD.1non-CR/non-PDDCR77.8%(14/18)勰Cl%'由吧g90CCl：|i匕cc1：50900%(9/10)625%(5/8)ISmg50mg100mg20Og300mgIIIMSCLCNSCLCINSCLCIandM.IMBtoneooflMtewtumor一«S*w图3:HRS-4642I期临床试验相关数据；图源：2023ESMO二、通用型KRAS抑制剂（pan-KRAS）pan-KRAS抑制剂主要通过与SOS蛋白结合，使SOS蛋白不能发挥催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，使KRAS处于失活状态，进而发挥抗肿瘤作用。RMC-6236rmc-6236是一种新型的口服、非共价Rasmulti（on）抑制剂，它对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性、对GTP结合或分离状态都具有选择性。临床前研究表明，RMC-6236可以持续、高强度抑制多种RAS突变肿瘤的生长，特别是存在KRASG12X（X=A、D.R.S或V）突变的胰腺癌和非小细胞肺癌。I期临床试验研究纳入了经标准治疗后进展的患者，其中非小细胞肺癌以KRAS12D和12V为主；胰腺癌以KRAS12D、12V及12R为主。NSCLC-PDAC-N 46N65Age. median (ran9e). years Female, n (%) ECOG PS, n (%)Smoking status, n (%) CurrentPastNeverNumber o< prior anti-cancer thrap4sl median (range)65(31-3)64 (3(He)25(54)31 (48)11(24)20(31)35 (76)45 (69)2(4)2(3)28 (61)14 (22)16 (35)49 (75)2(1-)3(1-7)S«4ct typo of prior anti-cancr therapyrreglmens. n (%) Ceckpotfi< inhMor6 Platinum-basd cmo(rapy FOLFIRiNOX GemcMaboe nab-aclltaxelMnckxtes patents IMth NSClC or POAC treated at 80 mg or Two PaMfrtS enrolled r the SPenSj(XVoPUmiZaOCn coo<l r44(96)46(100)-45 (69) 49(75) aboveecetvd pl8Unu>2Md CiwnocrwfaoY and Uraetod Vwraov <chclcDnt mNMor no< rqurd>图4:研究纳入患者基本情况；图源：2023ESMORMC-6236单药治疗非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）为38%,疾病控制率（DCR）为85%o中位响应时间1.4个月，中位治疗时间为3.1个月，最长的PFS已经接近一年。Evaluable for Efficacy (N = 40)a100500-50100UOM2