2023年V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读.docx

2023年Vl版NCCN狙J'细胞肺癌临床实践指南更要点解读全文摘要目前美国国立综合癌症网络NationalComprehensiveCancerNetworkrNCCN已更公布2023年Vl版NCCN非小细胞肺癌临床实身髓以下简称为指南的最内容。该指南以高质量的临床证据和最的争论进展为根底制定非小细胞肺癌诊治标准，受到了全球临床医师的广泛认可和确定。相比于2023年V7版指南有了较多的更、修订,主要集中在靶向治疗和分子学检测方面。本文将对版指南更内容进展逐一解读。正文肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性B中瘤之一川。2023年全球癌症统计报告显示，发肺癌病例数高达220万，并连续成为男性患者发病率最高的恶性肿瘤类型。同时去年全球约有180万例肺癌患者死亡，是全部癌症患者死亡的主要缘由1-2。在这些肺癌患者中，约85%被诊断为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC2o因此如何标准化地对存在高危因素的患者进展筛查，并对NScLC患者进展正确的诊断、治疗以及随访显得尤为重要。本文将对美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetworkzNCCN公布的2023年Vl版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南以下翻交）指南主要更内容及相关临床证据逐一解读。1 肿瘤分期目前对于NSCLC肿瘤分期的标准仍沿用了美国癌症联合会AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）第八版的内容。但为了区分某些特定肿瘤的大小分期，版指南增一条脚注：对于非黏液性腺癌，肿瘤分期时仅依S其浸润性局部；而对于黏液性腺癌，仍承受之前的标准,即包括浸润性和表皮/非浸润性两局部。2 检测与评估2.1 诊断评估原则对于高度疑心NSCLC的患者，可通过多种检测技术猎取组织诊断。随着机器人关心技术在各个领域的广泛运用，版指南在为活检供给关心策略的诊断工具中增了机器人关心支气管镜。它主要通过利用机器人平台关心支气管镜完成术前检查和对病灶的活检。目前已有前瞻性的争论4-5证明白运用该项技术对于四周型肺部病变进展诊断及活检的可行性和安全性,相较于传统手持式支气管镜，其在某些特别的亚段支气管中更简洁进入肺周，且机器人的无震颤和稳定性也增加了对小病灶活检的稳定性和牢靠性。另外，首次诊断检查仍旧推举首选创伤最小而效率最高的活检方式,如能进展快速现场评估rapidon-siteevaluation,ROSEz有助于供给疾病诊断和分子学上的收益。ROSE属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评价标本质量和提高诊断率。目前ROSE广泛应用于经支气管包括术中磁导航虚拟支气管镜、超声支气管镜对肺部病变及纵隔淋巴结进展的细针穿刺活检。其能快速得到患者的现场初步病理诊断，利于患者的治疗决策6。2.2 病理学评估原则某些特别组织学分化的病理类型，例如具有神经内分泌分化的NSCLCz它们对于常规的放射治疗和化学治疗放化疗敏感性较低，预后往往不佳70因此进展病理学评估以猎取NSCLC组织学分类对于患者后续治疗具有重要指导意义。版指南对疑心具有神经内分泌分化的肿瘤在免疫组织化学(immunohistochemistryzIHC检测指标的内容上增了胰岛素瘤相关蛋白-1(insulinoma-associatedprotein1zINSM1的检测，同时也连续推举从前神经细胞粘附分子CD56、嗜铝粒蛋白和突触小泡蛋白在内的3个指标，以明确是否为神经内分泌癌。23治疗前评估在行脊柱+胸廓入口增加磁共振成像的适用范围上，版指南增11B/mA期邻近臂丛神经的肺上沟病。对于可疑多原发肺癌，媚南强固具有掩盖广泛基因范围的T弋测序nextgenerationsequencingzNGS)可以清楚地确定分散的肺结节之间的克隆相关性。这标志着NGS开头逐步从争论走向临床运用。在过去的临床实践中，临床医生生疏到多种缘由或驱动突变的积存，导致肿瘤的高突变负荷。但可用于治疗患者的靶点却格外有限。随着一代测序技术的到来，肺癌早期检测和分子准确诊断给患者和临床医生带来了改善共性化治疗的期望。2.4 局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统性评估晚期或转移性疾病患者病情简单，需要进展多方面的检测与评估来指导后续治疗。版指南在确定这类患者的组织学亚型方式上增血清检测，意味着血清学检测可作为组织样本检测的补充方式之一。值得留意的是，专家组猛烈建议这类患者应进展更广泛的分子学检测来确定是否存在有效治疗药物的罕见驱动基因突变。在条件不允许的状况下，亦可适当建议患者参与临床试验。广泛的分子学检测被定义为在单项检测或联合有限数量的检测中，能识别并鉴定目前所常用的生物标志物，以及还能够识别兴生物标志物。指南也指出基于共存生物标志物的低流行率的分层方法是可以被承受的。此外，在生物标志物检测结果中，增了表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFRJ少见突变类型，包括S768IsL861Q和/或G719X。3 治疗3.1 关心治疗目前关心治疗进展迅猛，它能为一些不具备手术指征或肿瘤存在潜在可切除性的患者在进展前期治疗后供给根治性手术切除的时机8o在版指南中，更了关心放化疗和关心化学治疗在各成员机构中的人群比例，即1/3患者承受关心放化疗,2/3患者承受关心化学治疗。由于尚无证据支持对于可手术的InA期N2肺癌患者，诱导方案中参加放射治疗后疗效是否优于单纯诱导化学治疗。NCCN于2023年向成员机构发放了一份关于其如何治疗InA期N2肺癌患者的调查问卷。其答复说明白解决这一麻烦临床问题时的实践模式。主要内容包括：1全部NCCN机构都使用包括手术在内的综合手段来治疗特定的N2舒。(2)大多数NCCN机构优先选择超声支气管镜检查进展初始纵隔分期，保存纵隔镜方式以备可能的再次分期。3绝大多数机构不会在诱导治疗后和手术前对纵隔淋巴结进展病理学再分期。4对单站大体积、多站淋巴结、多站大体积N2疾病，分别有大约50%39%21%的机构考虑手术。2/3的机构选择诱导化学治疗，1/3机构僻放化疗。6大多机构认为在经过诱导治疗后，只要肺部病灶的疾病状态到达稳定即可进展后续手术治疗，而并非只有在获得了放射学和病理学上的明显缓解才可进展手术。7在诱导化学治疗后，大约50%的机构会考虑全肺切除；在诱导放化疗后，不到1/4的机构会考虑进展全肺切除术。8对于N2残留阳性疾病，大约3/4的机构会建议关心治疗；假设N2病理完全缓解，只有大约1/4会建议放射治疗。3.2 靶向治疗3.2.1 EGFR突变阳性，奥希替尼治疗进展的后续治疗EGFR突变是肺癌中最为常见的突变基因之一，针对不同的突变靶点临床上已开发各类靶向药物9。一线治疗首选推举的药物为第三代靶向药物奥希替尼。当运用奥希替尼治疗过程中消灭进展时，指南推举可考虑进展活检以排解小细胞肺癌转化和评估耐药机制。同时，指南提示应当留意临床上免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs与奥希替尼联合使用或者在ICIs治疗之后使用奥希替尼时的不良大事数据。例如，一项争论10报道,对1例54岁确诊晚期NSCLC女性患者赐予帕博丽珠单抗1个治疗周期后开头赐予奥希替尼80mgdo在给药第23d时，患者消灭发热、转氨酶上升等药物肝毒性病症。在停药后8d再次予以一样剂量治疗后14d,患者因休克入院,发热伴皮肤毒性，最终确诊为Stevens-Johnson综合征。尽管靶向药物和ICIs之间可能存在协同作用，但是尚未有报告指出其贯序或联用的明显好处。另一项争论11指出ICIs贯序奥希替尼与严峻免疫相关不良大事有关。在全部承受ICIs治疗贯序奥希替尼的患者中，15%(6/41)消灭了严峻免疫相关不良大事且常消灭在开头奥希替尼治疗的前几周中位时间为20d)鉴于靶向药物和ICIs的贯序或联用可能是致命的,找到正确的治疗挨次尤为重要。然而诱发更高毒性的靶向药物和ICIs贯序或联用的背后机制仍旧不甚清楚。就目前的临床证据来看，ICIs后续是否适合贯序或联用靶向药物有待更多的临床争论证明。3.2.2 EGFR突变阳性，非奥希替尼治疗进展的后续治疗EGFR-酪氨酸激酶抑制剂tyrosinekinaseinhibitorszTKI耐药患者中约60%存在p.T790M突变12。奥希替尼作为p.T790M突变阳性患者治疗的一线标准，当第一代或其次代靶向药物治疗消灭疾病进展时，为了使患者尽可能地从有效治疗中获益,p.T790M检测格外重要。一项争论13证明在体外诱导获得的171个具有达克替尼抗性的克隆株中，90%被检测到了p.T790M和局部p.C797S突变。这说明达克替尼可直接诱导p.T790M二次突变，以及一些p.C797S等在内的耐药突变的发生。考虑到p.T790M检测的普遍性和重要性，版指南将其证据级别上调至I类。另外，指南也建议应尽可能进展更广泛的分子学检测，来确定是否有p.T790M或其它耐药机制的存在。假设血浆检测结果为阴性,则建议使用活检材料进展组织学的检测，甚至可考虑在进展血浆检测的同时安排组织学活检。这一推举同样适用于其它突变治疗消灭进展时的状况。3.2.3 EGFR少见突变阳性的一线治疗EGFR少见突变被认为是包括S768I、L861Q和/或G719X在内的突变类型14。版指南更了EGFR少见突变阳性一线治疗的这一片空白。对于在承受一线化学治疗前觉察EGFR突变阳性的患者，首选的是阿法替尼或奥希替尼，其它推举包括厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼；而对于一线化学治疗进展过程中觉察EGFR突变阳性的患者，需依据临床医生的阅历评估，考虑连续完成或中断原打算的化学治疗，包括维持治疗，然后给予阿法替尼或奥希替尼，备选方案包括厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼。一旦使用这些靶向药物消灭进展，后续的治疗流程和原则则参照EGFR常见阳性突变的治疗。3.2.4 间变性淋巴瘤激酶anaplasticIymphomakinase,ALK重排阳性的治疗第一代和其次代ALK抑制剂治疗后进展是目前较为麻烦的问题之一。早在2023年11月，美国食品药品监视治理局FoodandDrugAdministration,FDA)就将劳拉替尼批准用于治疗克理替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后的二线用药15。在In期随机临床试验CROWN中，劳技替曲S=I4912个月无疾病进展的存活率到达78%95%CI(70%,84%)l而克嘤替尼组(n=147)仅为39%95%CI(30%,48%,疾病进展或死亡风险比HRJ0.2895%CI0.19,0.41)zP<0.001o劳拉替尼组76%95%CI68%,83%)的患者有客观反响,克嘤替尼组仅有58%95%CI49%,66%oCROWN中期结果说明劳拉替尼能显著提高患者的疾病无进展生存率口6。鉴于此，指南也作了更为乐观的推举。在ALK重排阳性患者非克嘎替尼治疗进展的后续治疗中，版指南将运用劳拉替尼进一步细化为ALKG1202Ro对于ALK重排阳性患者克嘤替尼治疗进展的后续治疗，同样增了劳拉替尼这一选择。3.2.5 C-ros原癌基因1酪氨酸激酶c-rosoncogene1receptorkinase,ROS1重排阳性进展的后续治疗ROS1重排也是肺癌患者中较为常见的致病分子机制之一，旧版指南并未将该类患者治疗后进展后续治疗进展系统性阐述。版指南全面描述了ROS1重排阳性治疗失败的后续治疗流程。在恩曲替尼、克嘤替尼