西地那非治疗肺动脉高压的进展.docx

中文摘要（中文摘要字数为300字左右）1英文摘要21、前言31.1研究背景31. 2研究现状32、文献调研42. 1西地那非治疗PAH的作用机理43. 1.1西地那非的化学结构及其作用机制43.1. 2西地那非的药代动力学特性52.2肺动脉高压52.2.1肺动脉高压的生理学特征52.2.2肺动脉高压可能的发病机制62.2.3肺动脉高压治疗62.2.4儿童肺动脉高压82.3西地那非与其他药物的联合使用82.3.1西地那非联合一氧化氮吸入82.3.2西地那非联合多巴胺92.3.3西地那非联合硫酸镁92.3.4西地那非联合波生坦102.3.5西地那非联合前列地尔102.3.6西地那非联合辛伐他汀112.3.7西地那非联合左西孟旦112. 4吸入式西地那非脂质体113、结论124、致谢145、参考文献15中文摘要肺动脉高压是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态。其发病率较高，预后差，致死率高，其也被誉为心血管里的“癌症”。近些年来，众多学者围绕如何提高肺动脉高压患者的存活率这一问题，提出了许多新的药物治疗方法。其中，西地那非作为5型磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制血管平滑肌上的PDE5,有较好的扩张肺血管作用，同时价格相对同类型的药物较为低廉，且副作用小。因此，西地那非在肺动脉高压及其相关疾病治疗中的应用日渐广泛。西地那非治疗儿童肺动脉高压、西地那非联合其他药物治疗肺动脉高压，随着其应用的逐渐广泛，越来越多的肺动脉高压病人的存活率开始延长。本文旨在通过对西地那非治理肺动脉高压研究进程的梳理，去探讨西地那非脂质体以一种新的给药途径一一吸入式给药治疗肺动脉高压的发展空间和可能达到的治疗效果，希望能够为临床应用提供有益的理论依据关键词：肺动脉高压；心血管；西地那非；联合用药；吸入式给药ProgressionofsildenafiltreatmentforpulmonaryarterialhypertensionAbstractPulmonaryhypertension(PH)isapathophysiologicalstateofabnormallyelevatedpulmonaryarterialpressurefromavarietyofknownorunknowncauses.Becauseofitshighincidence,poorprognosis,highfatalityrate,itisalsoknownasthecardiovascularcancer.Inrecentyears,surroundingtheproblemofhowtoimprovethesurvivalrateofpatientswithpulmonaryarterialhypertension,scholarshaveproposedmanynewdrugtreatments.Asatape5phosphodiesteraseinhibitor,SildenafilisabletoinhibitPDE5onvascularsmoothmuscle.Atthesametime,witharelativelylowpriceandfewbyproducts.Sildenafilhasabettervasculardilationeffect.Therefore,sildenafilisincreasinglywidelyusedinthetreatmentofpulmonaryarterialhypertensionanditsrelateddiseases.Sildenafilforchildrenwithpulmonaryhypertension,sildenafilcombinedwithotherdrugsforpulmonaryhypertension,withitswidespreadapplication,moreandmoresurvivalratesofpatientswithpulmonaryhypertensionbegintoprolong.Thispaperaimstoexplorethedevelopmentspaceandpossibletherapeuticeffectofsildenafilliposomeinthetreatmentofpulmonaryhypertension,hopingtoprovideabeneficialtheoreticalbasisforclinicalapplication.Keywords:pulmonaryhypertension;cardiovascular;sildenafil;drugcombination;pulmonarydeliveryi.i研究背景肺动脉高压极高的致死率使得越来越多的学者关注到如何提高肺动脉高压患者生存率这一热点话题。据有关数据统计，肺动脉高压患者3年内病死率高达20%-30%,而特发性肺动脉高压患者诊断后的存活时间平均为2.8年，多数患者最终因右心衰竭而死亡山，出现右心衰竭症状的患者，总体存活时间不超过一年。患者在手术过程中麻醉或机械通气时有较大可能发生心血管衰竭或死亡的情况,故一般不建议手术治疗，通常选择保守的药物治疗。1.2研究现状当前国内治疗肺动脉高压没有针对性的特效药，国外通常使用磷酸二酯酶抑制剂、前列环素等肺血管扩张剂来缓解肺动脉高压患者的有关症状，但这些药物的价格远超普通患者能够承受的经济范围，导致大量患者吃不起药，从而放弃治疗。相比之下，作为5型磷酸二酯酶抑制剂的西地那非，以其有效性和低廉的价格成为了患者的优选治疗药物之一。随着中外学者们对西地那非的进一步研究发现其与部分药物联用会增强其治疗作用，且有较小的副作用。同时也有学者利用脂质体运输西地那非进行吸入式肺部给药实验，去探究其西地那非脂质体吸入给药治疗肺动脉高压的可能性，这也成为了值得关注的学术课题。2、文献调研2.1 西地那非治疗PAH的作用机理西地那非治疗PAH的机制是由其结构和药理学性质所决定的。2.1.1 西地那非的化学结构及其作用机制西地那非(SiIdenafi1),化学名：14乙氧基35-(6,7二氢1-甲基-7.氧代3-丙基-1H11并4,3d嗑咤)苯磺酰4-甲基哌嗪。图一.西地那非化学结构式西地那非是一种5-磷酸二酯酶抑制剂(PDE5),磷酸二酯酶是No-CGMP通路的负调节因子。No-CGMP通路循环如下图所示：内源性或外源性NOGC(活化)1GC(失活)结合并活化O抑制？PDEGTP-CGMP-GMPI减少细胞内Ca2”放、细胞外Ca2内流I细胞内Ca2浓度减少1I血管平滑肌舒张图二.NOyGMP通路循环内源性或外源性No与鸟甘酸环化酶(sGC)结合并使其活化，sGC作用于三磷酸鸟甘(GTP)而产生环磷酸鸟甘(cGMP),CGMP抑制平滑肌细胞释放钙离子，同时阻遏细胞外的钙离子内流，从而使血管扩张。PED5分解CGMP使其失活，而西地那非能选择性抑制PED5,使CGMP分解减少，保持No引起的扩血管。简而言之，西地那非抑制5.磷酸二酯酶间接导致蛋白激酶G(PKG)的含量增加网，从而使血管壁扩张，降低肺动脉血压。2.1.2西地那非的药代动力学特性西地那非吸收迅速，半衰期短，生物利用度约40%,在体内主要通过肝肾代谢，代谢较快，主要代谢产物为哌嗪环上氮脱甲基后的生成物相同实验条件下，患者服用后的药物曲线相似，重复性好。西地那非可能会引起不可逆的肾损伤，在服用过程中，应密切监测患者肾功能。2.2肺动脉高压肺动脉高压(PUImonaryhyPertension,PH)是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态。血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压(meanpulmonaryarterypressure,mPAP)25mmHgo2.2.1 肺动脉高压的生理学特征临床表现多为：劳力性呼吸困难、疲乏、心绞痛等。肺动脉高压主要分为五类：动脉性肺动脉高压(PAH)、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病或低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病、以及未明和多因素所致肺动脉高压。肺动脉高压的发病原因较为广泛，如先天性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺栓塞、血管内肿瘤、自身免疫病都有可能会引起肺动脉高压。其发病机制尚不明确，但大多数肺动脉高压都是由遗传因素、表观遗传因素和外部环境影响共同作用下产生的。遗传因素主要是指基因突变，其中最常发生的是BMPR2基因的突变，该基因发生突变时，肺小动脉部分组织细胞可能发生过度增殖，造成动脉开口狭窄。ALK>BMPRlB.BMP9和KCNK3等基因的突变也与肺动脉高压有关。表观遗传因素较多，包括DNA的甲基化、微小RNA等影响因素。环境因素则包括低氧、炎症和药物或毒物。总之，肺动脉本身出现问题或肺循环过程中出现了影响肺动脉的问题，都可能会导致肺动脉受损，引起病理性的肺动脉高压状态。2.2.2 肺动脉高压可能的发病机制目前可能的机制如下：1 .肺血管收缩：血管内皮素对血管有强收缩能力，当机体长时间维持在一种缺氧状态里时，血管内皮细胞会分泌大量内皮素，使得肺动脉紧缩，迅速产生巨大压力，形成肺动脉高压。2 .肺血管重塑：由于肺炎、支气管炎等疾病的累积，肺血管内皮细胞、平滑肌细胞、纤维细胞过度分化、增生，肺血管管腔逐渐变窄，形成肺动脉局压。3 .炎症反应：炎症细胞引发的血小板聚集也是引起肺动脉高压的重要原因之一叫4 .肺血管血栓形成：血液处于高凝状态，容易形成血栓，血栓脱落后通过静脉回流容易堵塞肺动脉，继而出现肺动脉高压。5 .遗传机制：先天性心脏病等引起的肺动脉高压。223肺动脉高压的治疗肺动脉高压的用药，取决于患者的发病原因和机理。动脉性肺动脉高压（PAH）：由于肺动脉重构而导致的肺动脉高压。PAH的患者可以考虑采用肺血管扩张剂治疗，如西地那非、他达那非、波生坦、安生立坦等药物。左心疾病所致肺动脉高压：对于左心疾病有关的肺动脉高压，治疗原则是先治疗左心疾病。低氧所致肺动脉高压：因为长期生活在高海拔地区或其他疾病所造成的慢性缺氧导致的肺动脉高压，应先通过氧疗等手段纠正缺氧网。血栓栓塞性肺动脉高压：对于血栓引起的肺动脉高压，应该进行抗凝治疗，并且可以通过外科手术或介入手段将血栓去除或将血栓造成狭窄扩开。大部分肺动脉高压患者往往合并慢性心衰，会出现水钠潴留、胃肠道淤血、下肢水肿。初始治疗时常采用利尿剂进行治疗，利尿剂能有效减少循环血容量，从而减少心脏负荷，但需注意低钾血症，应密切监测血钾。代表药物有螺内酯、吠塞米等。治疗PAH使用的肺血管扩张剂主要有钙离子通道阻滞剂、前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、鸟甘酸环化酶激动剂等几大类。当出现急性血管反应试验阳性，优先选用钙离子通道阻滞剂如硝苯地平等。前列环素类药物对血管具有较强的舒张作用，常用药物有贝前列素、依前列醇、曲前列尼尔等。内皮素受体拮抗剂可以抵抗血管内皮素对肺血管收缩的促进作用，常用药物有波生坦、安立生坦等。5磷酸二酯酶抑制剂和鸟甘酸环化酶激动剂都是通过NOcGMP通路循环，延长No的扩血管作用，代表药物有西地那非。其他相关治疗药物有强心剂和抗凝药物。强心剂代表药物是地高辛，地高辛能增强心肌收缩力，帮助衰竭的右心室收缩，改善右心功能。抗凝药物可以避免血液凝固，减少血栓形成。服用抗凝药期间要定期复查PT值（凝血酶原