2024泊沙康唑对肝衰竭患者侵袭性肺曲霉病的预防性治疗.docx

2024泊沙康嘤对肝衰竭患者侵袭性肺曲霉病的预防性治疗摘要目的：探索泊沙康嗖在应用糖皮质激素(GC)治疗的肝衰竭患者中预防侵袭，性肺曲霉病(IPA)的有效性及安全性。方法：本研究为观察性研究。纳入2016年2月至2022年2月在河北医科大学第三医院感染科住院治疗的应用GC的早中期肝衰竭患者。根据治疗期间是否使用泊沙康嘤分为试验组使用泊沙康嘤混悬液(200mg次，每天3次)和对照组(未使用泊沙康嗖)。两组患者按照年龄、性Slk基线终末期肝病模型评分1：2匹配，收集患者基本信息、实验室检查结果、泊沙康嘤药物不良反应、侵袭性曲霉感染发生情况、治疗效果。统计学分析采用X2检验jlogistic回归分析影响IPA的危险因素，采用受试者操作特征曲线分析危险因素的预测价值，Kaplan-Meier生存曲线分析患者生存情况，Log-rank检验比较试验组和对照组生存率。结果：共纳入患者108例，其中试验组36例，对照组72例。两组肝病病因、基线实验室检查结果、可能影响侵袭性曲霉感染的危险因素等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)o住院期间21例发生IPA,总感染率为19.4%(21108)x试验组为5.6%(236),对照组为26.4%(19/72),两组IPA发生率的差异有统计学意义(2=6.65,P=0.010)ologistic回归分析结果提示C反应蛋白升高、GC应用>7d、GC累积剂量是应用GC治疗肝衰竭患者并发IPA的独立危险因素(比值比分别为1.080J5.266、1.004,均P<0.05),受试者操作特征曲线示C反应蛋白截断值为6.00mgLlGC累积剂量截断值为490mgo试验组和对照组患者发生中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，消化道出血，恶心、呕吐的比例差异均无统计学意义(均P>0.05),均无视觉障碍及停止用药患者。累计死亡20例(18.5%),存活88例(81.5%)。21例IPA患者中，死亡11例(52.4%);87例未发生IPA患者中，累计死亡9例(10.3%)o发生和未发生IPA患者的生存率差异有统计学意义(2=21.31,P<0.001)o结论：泊沙康嘤可能有助于降低应用GC治疗的肝衰竭患者并发IPA的发生率，提高肝衰竭患者生存率，且不良反应少见。正文肝衰竭是各种慢性肝病发展的晚期，患者病情重，病死率高。根据有无基础肝病、诱因、发病间隔时间及临床表现，可分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)、慢性肝衰竭4种类型。肝衰竭发病机制复杂，目前被较为广泛接受的是“三重打击”学说1L即先后发生免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症。肝衰竭早期阶段以免疫病理损伤为主，其基本病理基础是过强免疫应答及炎症反应导致的肝实质细胞广泛变性与坏死。糖皮质激素(glue。CortiCOid,GC)作为目前最常应用的免疫抑制剂和抗炎药物，可抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理，并减少炎症细胞因子的产生，从而迅速抑制过强的免疫和炎症反应，阻止肝衰竭的进展2o但同时GC可通过多个途径影响机体的免疫力，不仅减少免疫细胞的数量，而且影响其功能，使机体对感染的抵抗力显著降低。其中最凶险的是合并侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosisJPA)肝衰竭合并IPA的病死率高(81.8%)且预后差3,4。在血液系统恶性肿瘤患者中，泊沙康噗是首选的预防性嘤类药物，相对于其他三嘤类，泊沙康嗖的肝毒性最为轻微，肝脏安全性良好5因此，本研究通过在肝衰竭早中期患者中使用GC抑制肝脏免疫及炎症反应,在观察其疗效的同时，给予口服泊沙康嘤混悬液（200mg次，每天3次）预防IPA的发生，探讨其疗效及安全性。对象与方法一、研究对象纳入2016年2月至2022年2月河北医科大学第三医院感染科收治的应用GC治疗的早中期肝衰竭患者。入选病例均符合肝衰竭诊治指南（2018年版）诊断标准，其中ACLF患者符合肝衰竭诊治指南（2018年版）中肝衰竭早中期界定标准6o肝衰竭早期界定标准：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；ALT和（或）AST继续大幅升高，黄疸进行性加深（总胆红素171moLL或每日上升17.1moLL）;有出血倾向，30%<pta40%11g1.5inr<1.9;无并发症及其他肝外器官衰竭。肝衰竭中期界定标准：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，alt和（或）ast快速下降，总胆红素持续上升，出血表现明显（出血点或瘀斑），20%<pta30%或1.9inr<2.6,伴有1项并发症和（或）1个肝外器官功能衰竭。同时应排除以下情况：肝衰竭晚期患者；合并自发性细菌性腹膜炎、消化道出血，以及其他系统细菌或真菌感染患者;合并活动性肺结核及有gc使用禁忌证者。二、治疗与分组本研究为观察性研究,根据治疗期间是否使用泊沙康嘤分为试验组(预防性使用泊沙康嗖)和对照组(未使用泊沙康理)，按照年龄、性别、基线终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease,MELD)评分1：2匹配，所有入组患者均采用保肝、退黄、保护胃黏膜、调节肠道菌群、调节免疫、营养支持、防治并发症及甲泼尼龙等基础综合治疗。试验组除上述综合治疗外，在使用GC第1天开始加用泊沙康嘤混悬液200mg(5mL)/次，每天3次，与食物或液体营养补充剂同服7,随GC停药而停止服用。GC用法：第1至3天，给予注射用甲泼尼龙1.5mg(kgd),第4至5天予甲泼尼龙1.0mg(kgd),第6至7天予甲泼尼龙0.5mg(kgd)8根据患者自身情况相应调整甲泼尼龙使用疗程，两组疗程为312d,中位疗程均为7d,两组甲泼尼龙应用剂量差异无统计学意义(P>0.05)基线定义为试验组未予泊沙康嗖治疗前。两组患者均签署使用GC或泊沙康嘤的知情同意书，本研究已通过河北医科大学第三医院医学伦理委员会审核批准(科2023-025-1)o三、观察指标收集患者的基本临床资料，包括：年龄、性别、肝衰竭类型、肝病病因。可能影响侵袭性曲霉病(invasiveaspergillosisA)的危险因素，入院是否合并肝硬化，是否合并高血压、糖尿病，MELD评分，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymhocyteratio,NLR)9;GC应用疗程、住院期间GC累积计量;入院是否合并肝性脑病、腹水、肝肾综合征等并发症。实验室检查指标，包括ALT、总胆红素、白蛋白、PTAxINRx白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、B-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验等。监测泊沙康嘤药物不良反应,包括恶心、腹泻,中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，视觉障碍，严重不良反应包括过敏、心律失常和QT间期延长。是否发生侵袭性曲霉感染。四、疗效评价观察时间为从住院日起至出院。疗效判断标准参照肝衰竭诊治指南(2018年版)6o临床好转：乏力、纳差、腹胀、出血等临床症状及黄疸、腹水等体征明显好转，肝性脑病消失；肝功能指标明显好转(总胆红素<5倍正常值上限，PTA>40%或者INR<1.5)o无效：症状好转不明显，实验室检查指标未达到好转标准。本研究中，临床好转等同于生存,无效等同于死亡。IPA诊断标准:参照文献10将诊断分为确诊(PrOVen)、临床诊断(probable)和拟诊(possible)。本研究中仅将确诊、临床诊断患者诊断为IPAo具体IPA诊断标准如下:宿主因素，早中期肝衰竭患者。CT检查出现下列4种影像学表现中的至少1种：致密的、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；空气星月征；空洞；楔形、节段性或大叶性实变。真菌学证据，从痰液、支气管肺泡灌洗、支气管毛刷或抽吸物中找到菌丝或培养出曲霉；半乳甘露聚糖抗原试验阳性(血清、血浆半乳甘露聚糖抗原值LO,支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原值1.0,血清、血浆半乳甘露聚糖抗原值0.7及气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原值0.8);PCR检测出曲霉。五、统计学分析采用SPSS26.0软件进行数据分析。数据分析前进行正态性检验。呈正态分布的计量资料以X±S表示，两组间比较采用两独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用X2检验。采用多因素logistic回归分析IPA发生的危险因素。绘制受试者操作特征曲线(receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC曲线)计算CRPxGC累积剂量的约登指数、截断值、灵敏度和特异度。生存率采用K叩Ian-Meier生存曲线分析,组间生存比较应用Log-rank检验。P0.05为差异有统计学意义。结果一、试验组和对照组的入组流程共纳入肝衰竭患者647例，依据纳入和排除标准筛查出住院期间应用Gc治疗的患者共116例。根据治疗期间是否使用泊沙康嗖分为2组，2组患者按照年龄、，性Slk基线MELD评分1：2匹配，最终纳入108例患者，其中试验组36例，对照组72例。研究队列筛选流程见图1。1mU5S由JTFtN图1研究队列筛选流程图注：MELD为终末期肝病模型二、试验组和对照组的基线临床特征试验组和对照组在年龄，性别，肝衰竭类型，肝病病因，入院时基线白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、ALT、总胆红素、血肌酊、INR及可能影响IA的危险因素等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）x具有可比性。见表1和表2。MW"M>*m>.Fr«14»11111>1MJ4t1QO9“。取0419oo0114R“291力意mnFmsau*x%:,007OMT国53¾WCT现13SMITwW¾g)X2iO0.痴HTZ1*1.7)郭纯第m1XM)120ZMS（I幺力uMaU)9(129UGF1O与VMQvOIHC9M19.twit.Z-OSOOttOfiCSKQ.tit4tnus3i11442XMQM4D,'*tl1.±4做出77421S5u61sn.S8OZM72由自：八八。M7StS72W9t7t0J?0M5MTKWMO.。加MoonHM.XaSOla8.2->saCMttU*ro>.I：4W5511¼i730590s1M69016M72HfSOvLM5.。刈MS0H>M.«997)8HWTQM)Z*122QMMIM5。以201<1S5.20201095.219z-0s20<0*2表1试验组和对照组肝衰竭患者的基线临床资料比较注:HBV为乙型肝炎病毒ALT为丙氨酸转氨酶;INR为国际标准化比值。a其他包括病因不明、戊型肝炎、乙型肝炎病毒和戊型肝炎病毒合并感染等IiaSMag幅Hft-7J)utQff三wc1*1.7)Xa-l60052A03t3XeJ)婚阍穴”KKIN勒岫AlWREW)i-OB10917Fnsw