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最新：肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识摘要肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少是化疗常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应。化疗导致的中性粒细胞减少有可能导致化学药物减量或延迟、粒细胞减少性发热和严重的感染,从而增加治疗费用、降低化疗效果、甚至会导致危及生命的并发症。因此，正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别粒细胞减少性发热和感染并进行合理的预防和治疗，对减少化疗所致中性粒细胞减少相关并发症、提高患者治疗安全及抗肿瘤化学治疗的疗效等方面具有重要意义。基于循证医学证据和专家共识，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会制定了中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版），在肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少的诊治专家共识（2019版）的基础上进行了更新，旨在为我国肿瘤学医师提供关于化疗导致的中性粒细胞减少诊断和治疗有效的建议与参考。【关键词】恶性肿瘤；化疗导致的中性粒细胞减少；粒细胞减少性发热；重组人粒细胞集落刺激因子；聚乙二醇化；专家共识中性粒细胞减少是应用化疗药物最常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应，中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗药物的种类、剂量、患者自身因素以及联合用药有关。化疗导致的中性粒细胞减少(chemotherapy-inducedneutropenia,CIN)和粒细胞减少性发热(febrileneutropenia,FN)会增力口侵袭性感染的发生风险，可能会弓|起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。因此，正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别FN和感染并进行合理地预防和治疗，对减少CIN相关并发症、提高患者治疗安全及抗肿瘤化学治疗的疗效等方面具有重要意义。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会经过多次讨论及反复修改,在肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少的诊治专家共识(2019版)的基础上进行了内容的更新，具体更新内容如下：(1)将严重的中性粒细胞降低的定义更新为中性粒细胞绝对计数(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5109L或ANc<1.0109L但预计在随后的48h下降至<0.5109/L。(2)更新了常见的可能引发FN的高危或中危化疗方案。(3)更新了影响FN发生风险的患者自身因素。(4)新增了预防性使用粒细胞集落刺激因子(granuIocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)临床获益的支持数据，短效重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF)和长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PegyIatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)的机体清除途径及PEG-rhG-CSF的机制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的疗效、安全性以及成本效益的比较，补充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌证。增加了介绍中国已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF药物。(6)增加了G-CSF不良反应及处理原则。增加了MASCC风险指数的内容和适用范围，并增加了稳定状态发热性中性粒细胞减少临床指数(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)评分系统的内容和适用范围，以及具体抗生素选择的指南参考。通过结合文献以及新数据的支持,以期为我国肿瘤医师提供有效的临床建议与参考。一、ClN的诊断及分级CIN是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血ANC的降低，即血常规结果中ANc<2.0109/L。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版将中性粒细胞减少分为4级：1级：ANCcl.5<2.0)109L;2级：ANC(1.0<1.5)109L;3级：ANC(0.5<1.0)109L;4级：ANC<0.5×109Lo若对1次血常规检测结果存疑时建议多次复查血常规以避免检测方法带来的误差。CIN的谷值通常出现在化疗后第714天。二、QN的特点1 .中性粒细胞发育成熟的生理过程：骨髓是人体主要的造血器官，造血干细胞是最原始的造血细胞，造血干细胞可进一步分化成各系造血祖细胞。原始粒细胞是目前最早可识别的中性粒细胞，随后原始粒细胞进一步分化发育为早幼粒、中幼粒和晚幼粒细胞,最终分化为成熟的中性粒细胞，并释放至外周血，中性粒细胞释放至外周血后的半衰期约为812ho从原始粒细胞发育分化至成熟中性粒细胞的整个过程约需714do未受损的骨髓每天约可以产生6X108个至4X109个成熟中性粒细胞，骨髓中成熟中性粒细胞的储备量约为2.5x1012个,是外周血成熟中性粒细胞总数目的1220倍。2 .CIN的机制及特点：化疗引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤。当化疗药物导致造血祖细胞耗竭时，即出现急性骨髓抑制，此时造血干细胞启动自我更新并增殖分化成造血祖细胞以维持造血系统稳态。但当化学药物引起造血干细胞自我更新能力发生障碍时，将导致潜在骨髓损伤。中性粒细胞降低的程度与使用化疗药物的种类和剂量有关。当使用氟尿嘴咤、吉西他滨、紫杉类等细胞周期特异性药物时，外周中性粒细胞的谷值一般出现在化疗后714d,于1421d逐渐恢复至正常值以上；当使用环磷酰胺、阿霉素等细胞周期非特异性药物时，中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后的1014d,于2124d逐渐恢复正常。当患者采用高剂量或密集方案化疗时，患者的外周血中性粒细胞更可能出现低于正常范围的长时间谷值。此外需注意的是，有一些药物比较特殊，例如卡钳单药治疗时中性粒细胞减少的谷值出现在化疗后21d；若为联合化疗，谷值可提前至第15天，通常用药后约30d恢复；司莫司汀单药治疗时白细胞或血小板减少谷值出现在46周，持续约5-10dz通常用药后68周恢复。三、FN的定义和风险评估1 .FN的定义：FN是指严重的中性粒细胞降低合并发热。严重的中性粒细胞降低指ANC<0.5×109L（4级）或ANC为（0.5<1.0）109L（3级）但预计在随后的48h将下降至<0.5109L;发热是指单次口腔温度测定38.3或38.0OC持续超过1ho注意确诊中性粒细胞缺乏期间需避免经直肠测温或进行直肠检查，以防止肠道定植微生物进入周围黏膜及软组织而引发感染。2 .FN发生风险评估：FN的发生风险与特定化疗药物的骨髓毒性、剂量强度、患者自身因素及联合用药有关。在第1个周期化疗前需要对患者进行FN发生风险的评估,主要包括：（1）疾病类型；（2）化疗方案（高剂量化疗、剂量密集型化疗和标准剂量化疗）；（3）患者自身因素;治疗目的（根治性化疗、辅助化疗或姑息化疗）。并将化疗后FN的发生率以10%和20%为界将化疗方案分为3类:高危方案（FN发生率>20%）;（2）中危方案（FN发生率为10%20%）;（3）低危方案（FN发生率10%）。3 .化疗相关因素（略）4 .患者自身因素：患者自身因素也是影响FN发生风险的重要因素，增加FN发生风险的患者因素主要包括：（1）年龄65岁且接受全量化疗；（2）既往接受过化疗或放疗；（3）持续中性粒细胞减少症（10d）;（4）肿瘤侵犯骨髓；（5）近期手术和（或）开放性创伤；（6）全身体能状况较差,合并其他疾病,如肝（血清胆红素超过正常值2倍以上）、肾（肌酊清除率450mlmin）、心、肺、内分泌等基础疾病；营养状况差；（8）慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的长期免疫抑制等；（9）晚期疾病。临床上需要根据患者的具体情况进行个体化的判断和决策。四、预防性使用G-CSF（一）预防性使用G-CSF的临床获益有研究表明，预防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤患者FN的发生率、持续时间和严重程度，降低随后的感染率和住院率，并改善患者按期进行全剂量强度化疗的情况。荟萃分析证实，预防性使用G-CSF可以降低中性粒细胞减少症的发生风险和感染概率。一项荟萃分析纳入3493例成年实体瘤和淋巴瘤患者，研究结果表明，预防性使用G-CSF降低了FN的发生风险（RR=0.54,P<0.001）z提高了化疗的相对剂量强度（P=0.001）,并显著降低了患者感染相关的死亡率（RR=0.55,P=0.018）和化疗期间早期死亡率（RR=O.60yP=0.002）oG-CSF的预防可用于FN的一级预防、二级预防以及接受根治性剂量密集方案化疗的患者在化疗后进行G-CSF的支持治疗。（二）FN的一级预防一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24-72h使用G-CSF,以预防FN的发生。以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防：（1）接受FN高危化疗方案的患者；（2）接受FN中危化疗方案的患者如果伴有上述1个患者自身风险因素；（3）接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；（4）接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案（氨甲喋岭+长春花碱+阿霉素+顺粕）、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）等。以下情况不推荐使用G-CSF进行一级预防：接受FN中危化疗方案且不伴有患者自身风险因素的患者；（2）接受FN低危化疗方案的患者；（3）接受姑息性化疗患者G-CSF的预防作用尚无定论，需要医师和患者双方评估风险-效益比。如果因患者自身因素导致FN风险增加，可考虑预防性使用G-CSF;如果FN风险增加与化疗方案相关，推荐更换为骨髓不良反应更小的方案或降低药物剂量以减少FN的发生风险。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6曲拉西利分别在美国和中国获批上市，广泛期小细胞肺癌患者在接受含依托泊甘和粕类方案化疗或含拓扑替康方案化疗前使用，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。11期临床试验结果表明,广泛期小细胞肺癌患者化疗前预防性使用曲拉西利显著降低治疗第1个周期严重中性粒细胞减少的持续时间（中位中性粒细胞减少的持续时间分别为0和4d,P<0.0001）以及严重中性粒细胞减少的发生率（分别为1.9%和49.1%;调整RR二0.038,95%CI:0.008-0.195）o（三）FN的二级预防二级预防指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSFo剂量限制性中性粒细胞减少性事件指严重的粒细胞下降达到最低点或粒细胞下降程度影响到化疗药物的剂量。既往研究结果显示，前次化疗后发生FN的患者后续化疗过程中再次发生FN的风险为50%60%,二级预防性使用G-CSF可显著降低患者再次发生FN的风险。二级预防同时还可促进前1个周期化疗导致粒细胞下降的恢复过程，保障下个周期化疗的剂量以及按时进行。如果患者在前1个周期化疗后发生了严重的粒细胞下降或FN,需考虑本周期降低化疗药物的剂量，但当患者是以治愈作为治疗目的时，应慎重考虑化疗药物的减量。如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下未发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，本周期不推荐预防性使用G-CSF,下一周期化疗之前需重复评估。(E3)rhG-CSF和长效PEG-rhG-GSFG-CSF预防使用可选择短效rhG-CSF多次注射,也可选择半衰期更长的PEG-rhG-GSF单次注射。短效rhG-CSF主要经肾脏清除，PEG-rhG-G