最新造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识.docx

最新造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识恶性淋巴瘤(malignantIymphoma7ML)已成为发病率最高的血液-淋巴系统恶，的中瘤。虽然近年来单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新药的应用显著提高了ML患者的近期疗效和长期生存，但造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)在ML整体治疗中仍然具有重要的地位。为提高我国血液和肿瘤科医师对HSCT在ML治疗中作用和地位的认识并规范其临床应用，以提高ML的整体治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会联合中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组和中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟的相关专家，制订了本版专家共识,供同道参考。一、HSCT治疗ML的适应证HSCT治疗时机和方式的选择受到疾病相关因素和患者因素两方面的影响。疾病相关因素主要包括淋巴瘤的病理组织亚型、危险度分层和移植前疾病状态等；而患者因素包括年龄、体能状态、合并症以及是否存在合适的供者等。(一)自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)ASCT适用于对化疗敏感、年龄相对较轻且体能状态较好的具有不良预后因素的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)的一线诱导化疗后的巩固治疗；也适用于一线治疗失败后挽救治疗敏感患者的巩固治疗。1 .一线ASCT巩固治疗：目前推荐的ASCT一线巩固治疗的适应证包括：(1)年龄65岁的套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL),ASCT一线巩固治疗是标准治疗的重要组成部分。(2)除外低危间变性淋巴瘤激酶(anaplasticIymphomakinase,ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)的各种类型侵袭性外周T细胞淋巴瘤(PeriPheralT-celllymphoma,PTCL)。(3)年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL)o(4)科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。(5)虽然尚缺乏充足的证据，但ASCT一线巩固治疗可能提高以下患者的无进展生存时间(ProgreSSiOn-freesurvival,PFS),甚至总生存时间(OVeraIlsurvival,OS):对化疗敏感的淋巴母细胞淋巴瘤(IymPhobIaStiClymphoma,LBL):双打击淋巴瘤(doublehitIymphomazDHL),2016年WHO分类更新为高级别B细胞淋巴瘤伴随MYC和Bcl-2和(或)Bd-6易位、MYC/Bcl-2蛋白双表达的DLBCL(double-expressorIymphoma,DPL);治疗敏感、残留肿块直径2cm的转化淋巴瘤;原发性中枢神经系统淋巴瘤(PrimarycentralnervoussystemIymphomazPCNSL)o2 .ASCT用于复发或难治患者的挽救性巩固治疗:ASCT是对解救治疗有效(完全缓解或部分缓解)的各种类型侵袭性淋巴瘤和部分惰性淋巴瘤的优先选择。ASCT作为标准的解救性巩固治疗策略:挽救治疗敏感的复发或原发难治(一线诱导治疗反应部分缓解、稳定或进展)的DLBCL;对于复发或难治的DHL或DPL,挽救性ASCT巩固治疗的疗效差，不作为推荐。挽救治疗敏感的第1次或第2次复发的滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma,FL),特别是一线免疫化疗缓解时间短(<23年)或高滤泡淋巴瘤国际预后指数(foicuIarIymPhomainternationalprognosticindex,FLlPI)的患者；挽救治疗敏感的复发或原发难治的霍奇金淋巴瘤(HodgkirvSlymphoma,HL)0但单纯放射治疗后复发或局限病灶复发的HL患者，挽救化疗可获得良好的疗效，可不给予ASCT巩固治疗。(2)ASCT可作为挽救性巩固治疗的合适选择：非ASCT一线治疗后复发、挽救治疗敏感、不适合异基因造血干细胞移植(all。-HSCT)治疗的MCL;挽救治疗敏感、不适合allo-HSCT治疗的PTCL;多次复发的某些惰性淋巴瘤，如华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia,WM)和边缘区淋巴瘤(marginalzoneIymphomazMZL)等；一线治疗获得部分缓解或挽救治疗敏感的伯基特淋巴瘤(BurkittIymphomazBL)o科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。(3)早期复发(<12个月)、复发时的危险度分层、既往治疗、对挽救治疗的敏感性和移植前疾病状态是影响ASCT疗效的主要因素。正电子发射计算机断层显像(PoSitrOnemissiontomography-computedtomography,PET-CT)扫描对HL和DLBCL高度敏感,经过治疗ASCT前获得PET阴性的患者疗效明显优于阳性者，可用于指导ASCT治疗的选择。(三)allo-HSCTall。-HSCT在淋巴瘤治疗中的地位不如ASCT肯定，目前主要应用于:(1)多次复发、原发耐药和ASCT后复发的ML,通常选择allo-HSCT治疗。(2)17p缺失或TP53基因异常突变、氟达拉滨或联合免疫化疗治疗失败(原发耐药或PFS<1224个月)的慢性淋巴细胞白血病(ChroniClymphocyticIeukemiazCLL)o(3)某些高度侵袭性ML,如高危LBLx肝脾T细胞淋巴瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤11型(2016年WHO分类更新为单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤)、侵袭性NK细胞白血病和成人T细胞白血病或淋巴瘤等，若治疗有效应尽早于第1次完全缓解期接受allo-HSCT治疗；若无人类淋巴细胞抗原(humanlymphocyteantigen,HLA)匹配的同胞或无血缘供者，可试验性进行单倍体相合HSCT或脐血移植临床试验。(4)科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。二、移植前一线诱导和挽救治疗方案(一)一线诱导治疗方案适合ASCT一线巩固治疗的患者，根据其病理组织类型和危险度分层，选择相应的一线诱导治疗方案。1 .DLBCL常用的一线治疗方案为利妥昔单抗联合CHOP双周或三周方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）;中、高危和高危患者可选择增强的免疫化疗，包括利妥昔单抗联合剂量调整的EPOCH方案（DA-EPOCH,即依托泊苜+长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）、ACVBP方案（多柔比星+环磷酰胺+长春地辛+博来霉素+泼尼松）或CHOEP双周方案（CHoP联合依托泊苗）等。2 .双打击DLBCL（double-hitlymphoma,DHL）和双表达DLBCL（double-expressorIymphomazDPL）推荐采用增强的免疫化疗，目前推荐的方案为利妥昔单抗联合剂量调整的DA-EPoCH。3 .年轻MCL患者的一线诱导治疗应包含利妥昔单抗和大剂量阿糖胞苜,如Nordic方案（利妥昔单抗联合剂量增强的CHOP交替大剂量阿糖胞苜）、利妥昔单抗联合CHOP交替DHAP方案（地塞米松+大剂量阿糖胞甘+顺粕÷泼尼松）或HyperCVAD方案（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星÷地塞米松）MA方案（大剂量甲氨蝶岭+阿糖胞甘）等。若采用利妥昔单抗联合HyperCVAD/MA方案作为诱导方案,应在疾病缓解后早期（34个疗程）动员、采集自体外周血造血干细胞（PeriPheralbloodstemcells,PBSC）;否则动员失败的发生率明显增高。4 .LBL应采用急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）的强烈化疗和持续治疗方案以及中枢神经系统预防治疗方案，是治疗成功的关键。5 .除ALK阳性ALCL外的PTCL无标准的诱导方案,除临床试验外多采用侵袭性淋巴瘤常用的方案,如CHOP双周或三周方案、CHOEP方案、剂量调整的DA-EPOCH方案、CHOP交替IVE方案（异环磷酰胺+依托泊甘÷多柔比星联合中剂量甲氨蝶岭）或HyperCVAD/MA方案等。6 .PCNSL推荐采用大剂量甲氨蝶岭为基础的多药化疗方案,其他能够透过血-脑屏障的药物包括大剂量阿糖胞甘、类固醇激素、替莫嗖胺、卡莫司汀、甲基节船和替尼泊昔等。利妥昔单抗虽然不能通过正常血脑屏障，但是多项临床研究提示其可以增加PCNSL诱导治疗疗效。一些新药如伊布替尼和来那度胺显示能够透过血-脑屏障。（二）挽救治疗方案理想的挽救治疗方案应具有高治疗反应率、毒性可接受以及对造血干细胞损害较小，需要结合患者的一线治疗反应与耐受性、缓解持续时间、复发时的疾病特征与预后、患者年龄等选择挽救治疗方案。1.NHL常用的挽救化疗方案如下，有效率为50%70%。ICE方案（异环磷酰胺÷卡粕÷依托泊昔）；（2）DHAP方案（地塞米松+大剂量阿糖胞苜+顺粕）；（3）ESHAP方案（依托泊甘+甲泼尼龙+大剂量阿糖胞甘+顺询；EPoCH方案（依托泊昔+长春新碱÷多柔比星÷环磷酰胺+泼尼松）；（5）MINE方案（美司那+异环磷酰胺+米托意醍+依托泊昔）；（6）GDP±E方案（吉西他滨+地塞米松+顺粕或卡粕士依托泊甘）;（7）Gem0x方案（吉西他滨÷奥沙利铀）。B细胞淋巴瘤患者可联合利妥昔单抗，特别是晚期复发（复发时间12个月）的患者。2.HL常用的挽救治疗方案如下，有效率为60%90%.（1）粕类为基础的联合化疗，如ICE、DHAP或ESHAP方案等；（2洁西他滨为基础的联合化疗，如GDP或IGVE方案（异环磷酰胺÷吉西他滨+依托泊昔+长春瑞滨）;（3）12种挽救治疗后PET-CT检查阴性的患者，ASCT巩固治疗可获得较好的长期生存率。3.针对各种不同的淋巴瘤亚型，国外临床试验显示多种新药单药或联合挽救治疗可取得良好的疗效,如BCR受体抑制剂（包括BTK抑制剂、SYK抑制剂、PKCJ卬制剂）、蛋白酶体抑制齐IJ、免疫调节药物、PI3KAKTmTOR抑制剂、Bcl-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗CD30单克隆抗体（brentuximabVedOtin）和免疫治疗（包括PD-I抑制剂或CAR-T细胞治疗）等，因此推荐患者参加合适的临床试验。三、造血干细胞的动员和采集（一）造血干细胞来源1 .造血干细胞可来源于骨髓、外周血或脐血，常见的来源为骨髓和外周血。2 .自体外周血干细胞(autoIogOUSperipheralbloodstemcells；APBSC)由于具有造血功能重建速度快、移植相关并发症少等优点而被广泛应用于ASCTo(二)骨髓移植(bonemarrowtransplantation,BMT)和外周血干细胞移植(peripheralbloodstemcelltransplantation,PBSCT)BMT和PBSCT的疗效相当。BMT可能降低慢性移植物抗宿主病(gra代vervushostdisease,GVHD犯勺发生,更多适用于HLA不匹配、非血缘供者的allo-HSCTo骨髓采集的部位常为骼骨后噎,需要超过100个穿刺点采集。为保证持久的造血恢复，通常需要采集骨髓液容积达到1015ml/kg受者体重(allo-HSCT)或15-20ml/kg(ASCT),总单个核细胞为(1-2)×108kgoPBSC动员、采集方法和策略如下：(I)PBSC的采集技术和方法尚缺乏标准化，目前尚无最佳采集策略。(2)动员的策略包括静态细胞因子动员和化疗联合细胞因子动员。采用静态单独重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor;rhG-CSF)动员的剂量应达到1016gkg-1d-1z多应用于正常供者或APBSC动员。化疗联合rhG