最新中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南.docx

最新中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%30%,目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%90乐35年无病生存（DFS）率达30喧60%。美国国家癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的诊断治疗指南；我国于2013年和2016年发表了两版中国成人ALL诊断与治疗的专家共识/指南，得到了国内同行的认可。2016版WHO造血及淋巴组织肿瘤分类对ALL（前体淋巴细胞肿瘤一一淋巴母细胞白血病/淋巴瘤）的分类进行了更新，提出了一些新概念；NCCN成人ALL的诊断治疗指南也先后几次修改，并增加了儿童和青少年、年轻成人ALL的指南；近几年难治复发BfLL的挽救治疗（尤其是CAR-T细胞治疗）快速发展，在一定程度上提高了成人ALL的疗效。基于此，中国成人ALL诊治指南进行再次更新。BUrkitt淋巴瘤/白血病（BL）临床上常以骨髓血液受累起病，细胞增殖速度快、侵袭性高，表现为急性白血病的特点；治疗方案多优先采用联合CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）的短疗程、短间隔治疗。但鉴于WHO造血及淋巴组织肿瘤分类已将其归入成熟B细胞肿瘤，本次指南更新没有再纳入这一疾病（可以参见Burkitt淋巴瘤/白血病相关指南）。第一部分ALL的诊断分型一、概述临床接诊患者后应注意病史询问（症状、既往病史、家族史等），认真进行体格检查、必要的物理检查；血常规、生化检查；相关的脏器功能检查。对患者进行综合评估。ALL诊断应采用MlCM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学）诊断模式，诊断分型采用WHO2016标准。最基本的检查应包括细胞形态学、免疫表型，以保证ALL与急性髓系白血病（AML）等的鉴别；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例220%才可以诊断ALL（少数患者因发热、使用糖皮质激素可导致原始细胞比例不足20%,需要结合病史和其他检查鉴别诊断）。骨髓干抽者可考虑采用外周血、骨髓活检（应进行免疫组化检查）。为准确判断肿瘤负荷，可酌情考虑相关的物理检查（B超、CT等）。免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考EGIL标准（表1）o同时应除外系列不清的急性白血病（尤其是混合表型急性白血病），混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO2008/2016造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2）,可以同时参考欧洲白血病免疫分型协作组（EGIL）标准（表3）。表1急性淋巴细胞白血病（ALL）的免疫学分型（EGIL,1995）亚型免疫学标准B系ALLeCDI9、CD79a>CD22至少两个阳性早期前B-ALL(B-I)无其他B细胞分化抗原表达普通型ALL(B-II)CDlO前B-ALL(B-III)胞质IgM+成熟B-ALL(B-IV)胞质或膜K或人.T系ALLb胞质/膜CD3-早期前T-ALL(T-I)CD7.前T-ALL(T-II)CD2'和（或）CD5'和（或）CD8皮质T-ALL(T-IIl)CDla,成熟T-ALL(T-W)膜CD3',CDla/+T-ALL(A组)c抗TCRa/旷/4T-ALL(B组)ciTCR-伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）表达1或2个髓系标志，但又不满足混合表型急性白血病的诊断标准注：a绝大多数B-ALL患者TdT和HLA-DR阳性（B-IV除外，TdT多为阴性）'绝大多数T-ALL患者TdT阳性，HLA-DR、CD34为阴性（但不作为诊断分类必需）；,为T-ALL中根据膜表面T细胞受体（TCR）的表达情况进行的分组表2WHo2008/2016分类标准对系列诊断的要求系列诊断要求髓系髓过氧化物酶阳性（流式细胞术、免疫组化或细胞化学）或单核细胞分化（至少具备以下两条：NSE、CDllc>CDI4、CD64、溶菌酶）T细胞系胞质CD3（CyCD3,流式细胞术或免疫组化）强表达或膜CD3阳性（混合表型急性白血病中少见）B细胞系（需要多种抗原）CD19强表达,CD79a、CyCD22、CDIo至少一种强阳性。或CD19弱表达，CD79a>CyCD22>CDlo至少两种强阳性表3EGIL混合表型急性白血病的诊断积分系统（EGIL,1998）积分B细胞系T细胞系髓系2CD79aCymCD3MPOCyIgM抗TCRa/B1CyCD22抗TCRYCD19CD2CD117CD20CD5CD13CDlOCD8CD33CDlOCDw650.5TdTTdTCD14CD24CD7CD15CDlaCD64注：每一系列2分才可以诊断为保证诊断分型的准确性、预后判断合理可靠，应常规进行遗传学检查，包括染色体核型分析及必要的荧光原位杂交（FISH）检查，如MLL.CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。开展相关的分子学检测（融合基因筛查、BCR-ABLl样ALL的筛查，有条件的单位可考虑开展转录组测序），以满足ALL精准分型；建议开展二代测序技术（NGS）检测基因突变和基因拷贝数变异（如IKZFl和CDKN2A/B缺失等），为患者诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据。预后分组可参考NeCN2021细胞遗传学预后分组和GGkbUget等（主要的非遗传学因素）建议的危险度分组标准（表4、表5）。表4成人急性B淋巴细胞白血病的细胞遗传学预后分组（NeCN2021）组别细胞遗传学预后良好组高超二倍体（5165条染色体；4、10、17三体预后最好）t(12;21)(pl3;q22)或TEL-AMLl预后不良组低二倍体（44条染色体）KMT2A重排：t（4;11）或其他t(v;14q32)/IgHt(9;22)(q34jqll.2)或BCR-ABLIa复杂染色体异常（25种染色体异常）BCR-ABLl样（Ph样）ALL JAK-STAT（CRLF2rEPORr>JAKl23r>TYK2r;SH2B3>IL7R>JAKl/2/3突变） ABL同源激酶重排阳性（如ABL1、ABL2>PDGFRAPDGFRB、FGFR等） 其他（NTRKr、FLT3r、LYNr>PTL2Br）21号染色体内部扩增（iMP21-ALDt（17;19）或TCF3-HLF融合基因阳性IKZFl改变注随着酪氨酸激酶抑制剂的应用，Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）的预后逐渐改善表5成人急性淋巴细胞白血病（ALL）预后危险度分组（非遗传学因素）因素预后好预后差B-ALLT-ALL诊断时WBC(×107D<30>30>100免疫表型胸腺T早期前B(CD10)早期前T(CDla,sCD3)前B(CDlO)成熟T(CDIa,sCD3+)治疗个体反应达CR的时间早期较晚(>34周)CR后MRD阴性/GO"阳性/21OY年龄<35岁235岁其他因素依从性、耐受性等多药耐药基因过表达、药物代谢相关基因的多态性等注：CR：完全缓解；MRD：微小残留病。ETP-ALL为预后较差的类型，因文章发表年代早，此表未包括这一类型(引自GkbugetN.SemHematol,2009,46:64)ALL诊断确立后，应根据患者的具体分型、预后分组，采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。二、WHO2016关于前体淋巴细胞肿瘤分类1. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)： 1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型(NOS)(2)伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：包括 伴t(9;22)(q34.ljqll.2)；BCR-ABLl的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴t(v;llq23.3)；KMT2A重排的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴t(12;21)(pl3.2;q22.1)；ETV6-RUNX1的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴t(5;14)(q31.l;q32.3)；IL3-1GH的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴(q23;pl3.3)；TCF3-PBX1的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(3)建议分类：BCR-ABLl样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；伴iAMP21的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。2. T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)：根据抗原表达划分为不同的阶段：PrO7、pre-T.皮质-丁、髓质-T。建议分类：早期T前体淋巴母细胞白血病（EarIyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia,ETPALL）。3. NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（未在本指南中讨论）注：临床一般采用急性淋巴细胞白血病（ALL）替代淋巴母细胞白血病。KMT2A=MLL,ETV6-RUNX1=TEL-AML1,TCF3-PBXl=E2A-PBXlo三、几种特殊类型ALL的特点1. BCR-ABLl样ALL（BCR-ABLl-IikeALL）：（1）与BCR-ABLl阳性（Ph阳性）ALL患者具有相似的基因表达谱。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包括EPOR（EPO受体）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。（3）涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）.ABL2、PDGFRB.NTRK3、TYK2、CSFIR、JAK2等，形成多种融合基因。（4）IKZFl和CDKN2A/B缺失发生率较高。BCR-ABLl样ALL的筛查流程建议见图Io图1BCR-ABLl样急性淋巴细胞白血病(ALL)的筛查流程图(HeroldT.CurrOncolRep,2017,19:31)2 .伴21号染色体内部扩增(Withintrachromosomalamplificationofchromosome21,iAMP21)的B-ALL：(1)第21号染色体部分扩增(采用RUNXl探针，FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有23拷贝)。(2)占儿童ALL的2%,成人少见。(3)低白细胞计数。(4)预后差，建议强化疗。3 .ETP-ALL：(1) CD7阳性，CDla和CD8阴性。(2) CCD3阳性(膜CD3阳性罕见)，CD2和(或)CD4可以阳性。CD5一般阴性，或阳性率<75%。(3)髓系/干细胞抗原CD34、CDlI7、HLA-DR>CDI3、CD33、CDllb或CD65一个或多个阳性;MPo阴性。(4)常伴有髓系白血病相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDHl和IDH2等。(5)T-ALL常见的突变,如NOTCH1、CDKNl/2不常见。第二部分成人ALL的治疗患者一经确诊应尽快开始治疗，应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。ALL的治疗分为诱导治疗(部分病例需要预治疗)、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等几个阶段及髓外白血病主要是中枢神经系统白血病