2024组织学和分子WHO 4级IDH突变型星形细胞瘤存在的异同和预后标志物和治疗靶点.docx
2024组织学和分子WHO4级IDH突变型星形细胞瘤存在的异同和预后标志物和治疗靶点2021年发布的最新第五版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类（WHOCNS5分类）定义了星形细胞瘤，IDH突变型,4级。然而，对该亚型的了解仍然有限。本研究描述了星形细胞瘤，IDH突变型，4级的特征，探索了组织学和分子亚型之间的异同。筛选了2011年1月至2022年1月在北京协和医院神经外科接受手术，分类为星形细胞瘤，IDH突变型，4级的患者。收集临床、影像学、组织病理学、分子病理学和生存数据进行分析。共纳入33例星形细胞瘤，IDH突变型,4级患者,包括20例组织学（伴坏死或微血管增生）和13例分子（伴CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失）WHO4级星形细胞瘤患者。组织学WHO4级星形细胞瘤中常见肿瘤强化、瘤内坏死样表现、较大的瘤周水肿和更清晰的肿瘤边界。分子WHO4级星形细胞瘤的总生存期显示出相对较长的趋势，但差异没有统计学意义（47vs25个月，p=0.22）oTP53、CDK6和PIK3CA变异较常见，PIK3R1（p=0.033）、Notch1（P=0.027）和Mycn（P=0.027）变异可能影响分子WHO4级星形细胞瘤的总生存期。本研究探索了星形细胞瘤，IDH突变型，4级的特征。由于组织学和分子WHO4级星形细胞瘤的预后不同,应考虑进一步分类。值得注意的是，PIK3R1.Notch1和Mycn抑制剂靶向治疗可能为相应患者带来获益。研究背景胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤，年平均发病率为4.50/10万。目前，胶质瘤的临床治疗选择包括手术、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗和肿瘤电场治疗。然而，预后仍然不佳。考虑到预后不佳和缺乏广泛认可的治疗靶点，非常需要更准确的分类标准或指南用于个体化治疗和预后预测。世界卫生组织（WHO）最初于1979年整合了CNS肿瘤分类和分级。经过多次修订和更新，第四版WHOCNS肿瘤分类（WHOCNS4分类）主要关注肿瘤的组织学特征。继2016年WHOCNS4分类指南发布后，研究人员识别了几种特定的分子标志物，包括IDHI/2、EGFR、TERT和MGMT7其与CNS肿瘤患者的生存和治疗反应相关。然而，分子标志物在所有年龄组中的独立预后价值仍有待确定。基于这些发现，2021年发布的最新第五版WHOCNS肿瘤分类（WHOCNS5分类）推进了分子诊断在CNS肿瘤分类中的作用。值得注意的是，其结合了组织病理学和分子病理学进行综合诊断，进一步预测预后和指导综合治疗决策。在WHOCNS5分类标准中，IDH突变型胶质母细胞瘤的诊断不复存在。该类型肿瘤，以前称为继发性胶质母细胞瘤，现在被定义为星形细胞瘤，IDH突变型,4级。除了组织学4级IDH突变型星形细胞瘤伴CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失的WHO2、3级IDH突变型星形细胞瘤也被定义为星形细胞瘤，IDH突变型，4级，尽管其组织病理学级别相对较低。CDKN2A编码p14ARF和INK4a,在调节肿瘤抑制中发挥作用。p14ARF使p53的E3泛素连接酶MDM2失活，引起p53介导的细胞周期停滞或凋亡，INK4a促进pRB介导的细胞周期停滞。此外，CDKN2B编码INK4b,使CDK4/CDK6失活，控制细胞周期进程。怀疑CDKN2A/B纯合性缺失打破肿瘤进展制动的刹车，使IDH突变型星形细胞瘤产生的肿瘤抑制环境无效。然而，在生物分子水平上zCDKN2AB和IDH1/2之间的详细相互作用机制仍然未知。同时，其他分子生物标志物提示IDH突变型星形细胞瘤预后较差，包括少突胶质细胞瘤中N0TCH1突变和不完全切除，星形细胞瘤中PIK3R1突变、RB1突变、CDK4突变和扩增。尽管新分类中星形细胞瘤，IDH突变型，4级的分子变异特征已被部分探索，但研究更多地关注星形细胞瘤，IDH突变型，4级和胶质母细胞瘤之间的差异，很少有专门针对该亚型的临床研究，对其了解仍然有限。对WHOCNS5分类中新的星形细胞瘤，IDH突变型，4级的关注越来越多,导致广泛的研究和探索。在本研究中，我们基于WHOCNS5分类,描述了星形细胞瘤，IDH突变型,4级的临床、影像学和分子病理学特征。此外，还探索了组织学WHO4级星形细胞瘤和分子WHO4级星形细胞瘤这两种亚型之间的异同，并寻找可以预测预后的分子标志物。为此，分析了我院胶质瘤患者的综合数据。本研究旨在提供星形细胞瘤，IDH突变型，4级的数据和临床治疗选择。研究结果本研究筛选了2011年1月至2022年1月在北京协和医院神经外科接受手术，根据WHOCNS5,分类为星形细胞瘤,IDH突变型,4级的患者，包括伴坏死或微血管增生的组织学WHO4级IDH突变型星形细胞瘤（组织学星形细胞瘤）,以及伴CDKN2A和/或CDKN2B纯合性缺失的WHO2、3级IDH突变型星形细胞瘤（分子星形细胞瘤）。具有完整临床和病理数据的患者被纳入分析。星形细胞瘤，IDH突变型,4级患者的基线信息本研究共纳入33例（27例男性和6例女性）星形细胞瘤，IDH突变型，4级患者，包括20例组织学和13例分子星形细胞瘤患者。平均年龄为44岁，平均术前Karnofsky体能状态（KPS评分为83o临床症状方面，19例（57.6%）出现神经功能缺损，15例（45.5%）出现癫痫发作。关于手术切除程度（EOR）,57.6%（19/33）的患者接受了全切除术,27.3%（10/33）接受了次全切除术，15.1%（5/33）接受了活检。关于治疗，20例患者接受化疗，19例接受放疗，6例接受靶向治疗。值得注意的是，在性别、组织学分级和Ki-67水平方面观察到显著差异，性别差异可能是由于样本量较小。具体信息如表1所示。星形细胞瘤，IDH突变型,4级患者的影像学特征临床诊断颅内肿瘤的重要依据是影像学检查。我们总结并比较了组织学和分子星形细胞瘤患者的影像学特征。由于部分患者的影像学数据不完整，最终纳入14例组织学WHO4级星形细胞瘤患者和12例分子WHO4级星形细胞瘤患者，图1展示了典型的影像学图像。FIGURE1(A-C)31-ycar*oldulewithaslrocyto<na./DZfmutatioaGrade4withoutCDKN2A,Bdek<ion.whrimenhancctDCTit:(!F)46>)varoidmalewithastrocytoma.DH-muulon.Grade4WithCDKN2BdeMoa.uthoutCnIUnCeincm.在肿瘤分布方面，两组患者均是孤立性肿瘤的比例高于多发性肿瘤，且肿瘤位于哪一侧、特定脑叶、功能区受累无显著差异。两组MRl显示T1W1低或混合信号,T2W1高信号。增强后，强化见于92.9%(13/14)的组织学星形细胞瘤患者，33.3%(4/12)的分子星形细胞瘤患者。组织学和分子WHO4级星形细胞瘤在瘤内出血、囊性变和钙化方面未观察到差异。相比之下，组织学星形细胞瘤表现出更大的瘤周水肿，瘤内坏死样表现的发生率更高，肿瘤边界更清晰。然而，差异无统计学意义(P值分别为0.186、0.086和0.052)。表2总结了WHO4级星形细胞瘤的影像学特征。TABLE2Rad>oo¢KalcturacimctMpotfw«hhlftd0calcrtnolca>krMiroQtom*./MmuuntGradr4.Scwnpairat*vreeludrdfromIhtedueIoaUcio(ndiola0alinfoIUttoaAllZEtMnAIDH-mnuat.GrMte4IIUt*a*kalaUrocytema.H>H*nvtMt.GnMte4MUmIaratt>111ona./DHmuUnUGn4c4PValIMNunberodiMnnQ6S2SoAury21三HIXtS-M.9.nMAiple315X14.ML5SMe<tftheuar(19(AILStKifhibfvntoptMTrIaMXJOXMBM4tnl$33XM.MIMlHTvmorkacaikmFronlallcbeA6MMK42.W4.S3JMPMlculIobeOO0TcmpcnlIebci7.n1.7.1«US.MOcrtpiUlIobeO0OMiidplek>tefMw>hd14.SJV7.9M7.*ITumMinftMicikwulrefkMiOM7Maorfunccttilmc<114<NlKL5Sentoyfunato0*lareaX7.MU7.mL5LAtwftfuncthnalanLlKONooel¼Tli%M,tMManniumdumewvdthetumor,cm474L3*L23S2tIMQoOTlWrifhttdam<e0473Hpc4nmirym7u7.M>nHetcrot*ncu*Inirmlty7.M9%42»X25H>pcftnmsifyLJLMOl.KUakaownI.i.S3«T2WdghtKlBM0rQ4K2H>pltcm*yOOOHCtCfnfCnCOUMmtt)ll.4X¼%XS6.SOlHKypcvtnKntitysxna4<n.M<KContrMt<nhA11lMRJreNoccunced¾30Mxra7.ST41Fahvd7.S4<31MUnknown.l.SJDtometefo(edema<7417.9SMItlJBOLlMCXpaflMocucmIatrutttnaralnccraMslikeGOMpmc*utto0Y。14.ld7M<4.313«No.4xn42»M7.St4%U*kBwnl.3Ol.3ImrgnMrBIMCCdjNA7MYaiA1X2MxnNo2I.S)1LM5TABLE2(Continued)AUastrocytoma.IDU-mutant.Grade4Histologicalastrocytoma.fDH-mutantvGrade4Molecularastrocytoma.ZDH-mutantfGrade4pvalueCysticdegenerationYes8.3ft8%4.28.6%4,3.3%793No18,69.2%10.714%8.66.7%CalcificationYesNo1.3S%25,96.2%014.oo%1.8.3%11,91.7%Q271ClarityoftumormarginYes14.53.8%10.714%433.3%ftO52No12.46.2%
