ESMO乳腺癌治疗最新进展2023.docx

ESMO乳腺癌治疗最新进展2023摘要在2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO)年会上，多项乳腺癌领域的最新研究成果公布。在早期乳腺癌方面，免疫检查点抑制剂不仅持续证实了在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的价值(KEYNOTE-522和NeoTRIP),也显示出其在激素受体+/人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2zHER2)-乳腺癌新辅助治疗中的潜在获益(KEYNOTE-756CheckMate7FL);细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK46)抑制剂(如monarchE和NATALEE研究所示)也巩固了在激素受体+/HER2-乳腺癌辅助强化治疗中的重要地位。在晚期乳腺癌治疗方面，新的内分泌治疗选择及抗体药物偶联物(如T-DXd和Dato-DXd)为激素受体+/HER2-患者带来治疗新机遇;汇总分析提示T-DXd对HER2+乳腺癌脑转移疗效表现突出；DatO-DXd联合免疫治疗、新靶点抗体药物偶联物HS-20089分别在一线和后线三阴性乳腺癌治疗中产生可喜效果。关键词乳腺癌治疗；免疫检查点抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；抗体药物偶联物AbstractAt2023AnnualMeetingofEuropeanSocietyofMedicalOncology(ESMO)xSeverallatestresearchachievementsinthefieldofbreastcancerwereannounced.Forearly-stagebreastcancer;immunecheckpointinhibitorhasnotonlycontinuedtoprovetheirvalueintheneoadjuvanttreatmentoftriple-negativebreastcancer(KEYNOTE-522andNeoTRIP),butalsoshowntheirpotentialbenefitintheneoadjuvanttherapyofhormonereceptor+humanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)-breastcancer(KEYNOTE-756andCheckMate7FL).Cyclin-dependentkinase4/6(CDK46)inhibitors(asshownintheMONARCHEandNATALEEstudies)havealsosolidifiedanimportantpositionintheadjuvantintensivetreatmentofhormonereceptor+HER2-breastcancer.Inadvancedbreastcancertreatmentnewendocrinetherapyoptionsandantibody-drugconjugate(T-DXdandDato-DXd)haveopenedupnewtherapeuticopportunitiesforhormonereceptor+HER2-patients.PooledanalysessuggestthatT-DXdhasdemonstratedoutstandingefficacyinbrainmetastasesofHER2+breastcancer.Dato-DXdincombinationwithimmunizationandthenewtargetedantibody-drugconjugateHS-20089producedpromisingefficacyinfirst-linetreatmentofandpost-linetriple-negativebreastcancer;respectively.KeywordsBreastcancertreatment;Immunecheckpointinhibitor;Cyclin-dependentkinase4/6inhibitors;Antibody-drugconjugate2023年10月召开的欧洲月中瘤内科学会(EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO)年会备受关注，多项乳腺癌领域的重要研究成果公布。其中既包括CDK4/6抑制剂、免疫治疗等乳腺癌辅助治疗领域的新证据，也有抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)治疗等晚期乳腺癌治疗模式变革的新策略。这些新进展预示着乳腺癌精准医学已经进入全新的发展阶段。因此，本文将重点对ESMO年会上公布的影响乳腺癌临床实践的研究予以深入阐述，旨在为乳腺癌领域的广大临床医务工作者提供一定参考。1、早期乳腺癌治疗新进展2023年ESMO年会上早期乳腺癌领域公布了多项重磅研究进展，其中免疫治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK46)抑制剂的关键研究进展备受关注。1.1 激素受体+/人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)-早期乳腺癌1.1.1 免疫治疗在免疫治疗领域，激素受体+/HER2-乳腺癌一直被认为对免疫治疗反应不佳，2023年ESMO年会上公布了两项免疫检查点抑制剂联合化疗用于激素受体+/HER2-早期乳腺癌的研究结果，为我们重新认识在激素受体+患者人群中免疫治疗的临床价值带来了新的视角。KEYNOTE-756研究1旨在评估帕博利珠单抗/安慰剂+化疗新辅助治疗，序贯帕博利珠单抗/安慰剂÷内分泌治疗辅助方案用于高危雌激素受体(estrogenreceptor,ER)+/HER2-早期乳腺癌患者的疗双该研究选择了淋巴结阳性、病灶较大及组织学高分级的ER+/HER2-早期乳腺癌患者(TIC-2cN1-2或T3-4cN0-2;ER+/HER2-、乳腺浸润性导管癌3级试验的双重主要终点为病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率和无事件生存期(event-freesurvivalzEFS)f2023年ESMO年会上报告了该研究的pCR率结果，在化疗基础上联合帕博利珠单抗进行新辅助治疗可实现高危ER+/HER2-早期乳腺癌患者的PCR率显著获益(24.3%vs15.6%,P=0.00005安全性结果显示，免疫治疗组的安全性是可控的。虽然本次披露了pCR率显著改善的结果，但未来能否转换为EFS的改善还需进一步的随访验证。但该研究仍提示我们ER+/HER2-早期乳腺癌患者并不一定完全排除在新辅助免疫治疗的获益人群之外。CheckMate7FL研究2则评估了纳武利尤单抗对比安慰剂分别联合新辅助化疗和辅助内分泌治疗在高风险激素受体+/HER2-早期乳腺癌患者中的应用。研究期间由于辅助内分泌治疗格局的改变而进行了方案修订，主要终点仅关注pCR率。结果显示，与单纯化疗相比，免疫治疗+化疗的组合方式可显著改善总人群的PCR率(13.8%vs24.5%,P=0.0021),提示未来有望通过细化患者分层进一步改善激素受体+/HER2-早期乳腺癌患者的预后。但要想将免疫治疗引入激素受体+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的临床实践，还需要观察更长期的EFS数据。在KEYNOTE-756和CheckMate7FL两项研究中，我们发现免疫检查点抑制剂与化疗结合的新辅助疗法取得了非常相似的PCR率数据都在24%左右。这两项研究的受试者均为高风险的ER+/HER2-乳腺癌患者，病理学类型多为LuminalB型表明这类肿瘤可能对免疫治疗比较敏感。因此，虽然两项研究的入组条件有些许不同，但这一共性结果为该类型乳腺癌的治疗提供了新思路。1.1.2 靶向治疗在激素受体+/HER2-早期乳腺癌的靶向治疗方面,CDK4/6抑制剂辅助治疗的monarchE研究5年数据和NATALEE研究更新的亚组分析结果备受关注。此前，在2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SanAntonioBreastCancerSymposium,SABCS)上，monarchE研究公布了中位随访19.1个月的结果，该研究达到预期主要终点3o此后，monarchE研究随访3、4年的数据不断披露，也让我们看到了接受阿贝西利治疗患者能够持续获益402023年ESMO年会上,monarchE研究更是发布了长达5年的更新数据。结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗组与单纯内分泌治疗组相比，5年无浸润性疾病生存(invasivedisease-freesurvivalzIDFS)率的绝对获益达7.6%,发生IDFS事件的风险降低32%风险比(hazardratio,HR)=0.680z95%CI0.599-0.772zP<0.001;5年无远处复发生存distantrecurrence-freesurvival,DRFS)率的绝对获雌6.7%,发生DRFS事件的风险降低32.5%(HR=0.675z95%CI:0.5880.774,P<0.001同时安全性分析结果与既往一致，阿贝西利联合内分泌治疗组未报告新的安全性信号50这一结果对于激素受体+/HER2-高危早期乳腺癌患者具有里程碑意义，即使在停止阿贝西利治疗2年后仍然可以看到Kaplan-Meier生存曲线保持分离,并且联合治疗组的绝对获益程度不断增大，提示2年的阿贝西利辅助治疗带来了长达5年的持续获益。尽管总生存期(OVeQllsurvivalzOS)数据目前尚不成熟，但阿贝西利治疗组中发生转移的患者数更少，我们也将持续关注这一获益趋势是否在后续随访中能转换为患者OS的改善。NATALEE研究的最新亚组分析结果也是激素受体+/HER2-中、高危早期乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的重要组成部分。在之前的报道6中，NATALEE研究展示了中位随访3年的数据，使用较低剂量的瑞波西利(400mg)联合内分泌治疗显著改善了IDFS和DRFSo2023年ESMO年会上公布的NATALEE亚组分析显示在所有临床相关亚组中,相比于内分泌单药治疗，瑞波西利联合内分泌辅助治疗的IDFS获益与意向性治疗(intention-to-treatJTT)分析人群一致70NATALEE研究的亚组数据也提示我们或许中危早期乳腺癌患者也能从CDK4/6抑制剂辅助治疗中获益。但该研究在目前的随访截止时间内只有20%的患者完成了3年的瑞波西利治疗，因此这还是非常早期的数据。我们期待NATALEE研究更长随访时间结果的披露，以帮助临床医师更好地了解其获益情况。在monarchE研究和NATALEE研究中，亚组的IDFS率获益一致，而且所有亚组均获益，包括Ki-67增殖指数、ER和孕激素受体(progesteronereceptor,PR)等8o这说明无论Ki-67增殖指数高低及ER、PR表达如何，CDK4/6抑制剂辅助治疗可显著改善ER+/HER2-早期乳腺癌患者的IDFSe1.2 三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)在2023年ESMO年会上,除了激素受体+/HER2-乳腺癌这一亚型的患者在治疗上取得进展之外，TNBC患者的治疗同样值得关注。其中，KEYNOTE-522研究和NeoTRIP研究成为了2023年ESMO年会的焦点。KEYNOTE-522研究9是一项随机、双盲、安慰剂对照的In期临床试验,旨在比较对于早期TNBC患者新辅助化疗联合帕博利珠单抗治疗(术后接受帕博利珠单抗辅助治疗)与单纯新辅助化疗(术后接受安慰剂辅助治疗)的疗效及安全性。2023年ESMO年会上报告了KEYNOT