2024脂蛋白(a)进展：最新的检测、治疗和指南建议.docx

2024脂蛋白(a)i三展：最新的检测.治疗和指南建议脂蛋白(a)Lp(a)水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立危险因素。新的数据表明,即使在有效控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的情况下，Lp(a)也会增加心血管事件的风险。许多证据表明，Lp(a)是潜在的血脂管理靶点。本文主要概述了Lp(a)与心血管疾病(CVD)关系、定量检测以及相关药物和指南共识推荐。要点Lp(a)是ASCVD和钙化性瓣膜性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。Lp(a)表现出显著的种族/族裔差异,其中非洲血统人群中水平最高。LP水平通常在5岁后不会改变，除非在出现严重炎症、肝病或肾病期间；因此，在这段时间里,应谨慎解释水平。目前的指南支持对大多数ASCVD风险增加的个体进行一生一次的检测。新的数据似乎显示，高敏C反应蛋白(hsCRP)水平与预测CVD风险有很强的相关性。靶向Lp(a)基因转录的新疗法正在开发中。Lp(a)概述ALp(a)是一种低密度脂蛋白(LDL)样颗粒，其载脂蛋白(b)Apo(b)部分与载脂蛋白(a)Apo(a)共价连接。Apo(a)是一种纤溶酶原样蛋白，赋予Lp(a)多种病理特征。ALp(a)主要在肝脏中产生具有致动脉粥样硬化、致血栓形成和促炎特性,可能对多个系统产生病理影响。A其生理功能一直存在争议，被认为在伤口愈合中发挥作用。但实际上，许多个体的Lp(a)水平检测不到或很低(可能受限于检测手段)，也没有引起任何症状或疾病。据估计，世界上有20%25%人口的Lp(a)水平是升高的。ALp(a)水平由遗传决定，几乎不受环境或生活方式因素的影响。成人水平在儿童时期(通常在5岁时)达到。A研究表明，炎症、妊娠、甲状腺功能减退、生长激素治疗和肾脏疾病会增加Lp(a)水平。在严重急性期疾病、绝经后激素替代治疗、甲状腺功能亢进和肝病的情况下，Lp(a)水平降低。因此,建议在稳定状态下检测Lp(a)水平。ALp(a)具有广泛的种族差异,非洲血统人群较亚洲或高加索血统任务呢的LP水平高得多。西班牙裔的水平与高加索血统的人群相当；在西班牙裔中，美洲印第安人的Lp(a)水平低于西非血统。Lp(a)与心血管疾病A根据孟德尔随机化研究、流行病学研究和大量前瞻性研究的证据支持，Lp(a)是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的一种确定的独立危险因素。A最近的研究表明，hs-CRP和LP水平作为主要不良心血管事件的联合预测因子之间存在强相关性；这是一个有待扩大研究的领域和治疗靶点。Lp(a)定量标准A由于编码Apo(a)的Lp(a)基因的KringleIV2型重复多态性,人群中LP大小存在很大差异。高Apo亚型大小与较低的血浆浓度Lp(a)相关,反之亦然。A这种相关性对Lp(a)定量标准检测的制定带来了挑战。目前，Lp(a)的测量单位为nmol/L或mg/dL,前者用于测量颗粒数量(按照世界卫生组织(WHO)实验室测量),后者用于测量Lp(a)质量浓度。由于个体之间的质量/分子量比值不是恒定的，因此，mg/dL与nmol/L之间的单一标准转换并不准确。A关于Lp(a)风险阈值尚无普遍共识：50mgdL(或125nmol/L)是美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南中公认的目标；50mg/dL(或100nmol/L)是加拿大心血管学会(CCS)指南中公认的目标；V在欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)共识声明认为，30mg/dL(或75nmol/L)为正常，30-50mg/dL(或50125nmol/L)为中等，50mg/dL(或125nmol/L)为异常;>50mg/dL(或>1OOnmol/L)在美国国家脂质协会(NLA)科学声明中被认为是风险增强临界值。降Lp(a)相关药物A除了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9(PCSK9)抑制剂外,目前的降脂药物未能充分降低Lp(a)水平。ODYSSEYOUTCOMES试验的得到了有前景的结果，阿利西尤单抗使LP水平降低约23%；fourier试验表明，依洛尤单抗使Lp(a)水平降低约27%oA他汀类药物会使Lp(a)水平轻度升高，或治疗后Lp(a)水平保持稳定。a一项荟萃分析结果显示，依折麦布可将Lp(a)水平降低7.6%o然而,其他相关研究结果显示Lp(a)水平没有变化。A胆汁酸螯合剂和贝特类药物与Lp(a)水平无显著相关性；一些研究结果显示Lp(a)水平升高,而另一些研究结果则显示无影响。A烟酸使Lp(a)水平降低23%;但由于它对有CVD风险的患者缺乏死亡率和发病率的获益，并不推荐使用。此外，其不良反应概况也限制了它的使用。>Bempedoicacid是一种相对较新的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)药物，适用于他汀类药物不耐受患者。Bempedoicacid似乎使LP水平略鬻提高2.4%,但一些研究结果显示对Lp(a)水平无影响。A几种使用小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苜酸(ASO)靶向LPA基因转录的新疗法正处于2期和3期试验中(表1)。评估Pelacarsen降低Lp(a)对CVD患者主要心血管事件的影响的Lp(a)-HORIZON试验中,Lp(a)的首个大型心血管结果研究预计将在2年内完成。表1使用siRNA和ASO靶向LPA基因转录的新疗法的2期和3期试验StudyNm.Fhs(TMry)ThrpyMechinhmTra>yFormuUtkmFopulatlonOutcoimOCtANDOStaPhMe2(OlpMiran(AMG890|)WRNAthatreducesLp()SynthesisintheliverSCMuOHQ75.or225mgevery12WeekAor22Sgevery24weeks 281PdeGPdmS 180yearsoiageLp(a)>150nmoUL CMdenceofASCVD Ptrctncchant*inUKDlevelat36we<5 Prefcninafyresufcs:prrcc<ureductionof70S*to110.5»SlNMObphase2(SIN)60)DoublestrandedWRNAUfgmngL/MmRNASClnieaionOf以100,JOO.or600rgvpkcbo 6MI tp(a)level>12$nmol/1ArZehrtSko(ASCVDEntSC011ftofUHa)lew<frombMneORlON11.cphase3(indHiran)StmAmdtanMMSPCSK9syntheusSC*fect>ono<300rgon(Uy1andday90.thenevery6monthskplacebo18yearsofageIOL-CIeveliTOmeAiLHHtoryofASCVO SecondaryouccomeevaluatingeffectofInciKiranonlp(a)Icvd Preiminafyresuits:PefEKreductionofUXa)IevdbyMSHLp<*>HOIItZON.dphase3(peh0re(TQJ2X)DASOWnStApo(a)SCgeCww)O«80memomlyeplacebo a.323p11kjnts 18-90yrrsofgc lp()level70mt/dL CsubInbedCVDTlmttooccurencofMACEm4yeorsAKaAAKXAIRxphase2(PCUCAnCn(IMS681257)ASO<*115tAP(XMSCneeonof2U40.or8mgevery4wvelc20r11gevery2weeks;or20mgeveryweefcvs.PteCtbofor6-12months 286PMtKipancs IS-IOyvarsofge gIeveUeomgZdl DM9TKMedCVO MUStXOnSU(Xtofa“carePreMenCrVetherapyforCVDriskSCtOn<XhetNnelevatedLP(3levels PrttCchangefrombMneLp（八）level PreteiwiaryresuKs:dosedependentreductionra11ff<35(mTQP30'PhMe3(peUcnen口Qp30DASOaMinstAPO(SSCmectx)nof80mgmonthlyvs.PtoCebO 60partk<»nt» ERbU5«ASCvD Currtnclyundergoingl<)opro<eispheresforOUEU<j)SupenodtyofsMtocMMnofplaceboinreducingterateof43TOteInapheressessionsKRAKENFPNKe2(LY347132¾SiRNA4MMdJPPrOecta11jetmgApo(a)Doral<foevs.placebo 233SMHicifMncs UX)Ievd175nmoVL AlhighrnkofASCVDPercentchangefrombasbneLp()ledtoWeefc12LY319469hphasc2(LY3819469)sRNAw5edaproKMgemgAPOU)SCInKCgmmfourafferentdosesc.PUCebO 2S4>MticinCs MOyearsofage Lp(«)level175nmo*l.atscreeningPercentchangefromge*neintme-aver<edUX3evd相关指南共识推荐1.中国Lp(a)与CVD风险关系及临床管理的专家科学建议A在每个成年人的一生中至少应考虑检测一次，以确定那些具有非常高的遗传性Lp(a)水平增高的人群(>180mgdl>430nmolL),这类人群可能具有与杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)相同的ASCVD的终生风险。2.2022EAS共识声明A所有成人和有缺血性卒中病史或早发性ASCVD家族史或Lp(a)水平升高且无其他已知危险因素的青少年，至少测量一次LP水平。3.2021CCS血脂异常指南A作为初始血脂筛查的一部分，人的一生中测量一次Lp(a)水平。4.2019NLA关于Lp(a)的科学声明A在早发性ASCVD、LDL-C水平190mg/dL、男性<55岁和女性<65岁的人群中进行Lp(a)水平检测。A将Lp(a)水平50mg/dL(或100nmol/L)作为提示风险增加的水平；尽管依从性良好，但降低LDL-C的应答低于预期；尽管进行了最佳降脂治疗，但仍复发或进展的ASCVD;钙化性瓣膜性主动脉瓣狭窄；以及LP水平升高的家族史。5.2019ESC/EAS血脂异常指南aLp(a)水平检测的相对适应证是早发性ASeVD家族史；在中等或边缘风险的ASCVD患者的一级预防中首选他汀类药物。6.2018AHA/ACC胆固醇管理指南A建议对有早发性ASCVD家族史的个体进行Lp(a)水平检测。未来亟待解答的关键问题A在寻找降低Lp(a)水