2024炎症性肠病(IBD)及其在研药物.docx

2024炎症性肠病（IBD）及其在研药物炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（Ue：）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF,抗IL-12/IL-23和抗437整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-Oa勺分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-W,并抑制肠道中IL-12和INF-Y的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。止匕外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECS）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP）,如-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC）,相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP）z导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、ThI7和Thl细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。止匕外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、seekbd2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bel-2和Bcl-Xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-Y的Thl细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3÷Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17Fz也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3JL-23RJL-12B和CCR6o临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Thl7细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。11-10IL-IO是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-IOR亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-IO和IL-IOR缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中C-MAF失活也会导致IL-IO产生功能障碍,从而发展为自发性结肠炎。IL1B家族细胞因子IL-邛是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子(如TNF-涮IL-6)协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现JL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-邛分泌增加。此外，IL-邛和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A(TL1A)TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子,可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-单克隆抗体阻断TNF-a信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TLlA也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TLlA主要通过结合死亡受体3(DR3)发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生,并通过Th1、Th2和Thl7细胞增加DR3的表达,以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素C(4741x2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成,其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。RiSankiZUmab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab(MEDI2070)是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体,已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解,而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgGl单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%,均显著高于安慰剂(p<0.001)oGUSelkUmab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验(NCT03518086和NCT03524092)中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更离分别为24.2%vs13.3%,p<0.001和49.9%VS25.1%,p>0.001)oIL-36细胞因子是更广泛的IL-I细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和CoSpesolimab是一种新型人源化IgGI单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度Uc患者的三项22a期临床试验中进行了评估，然而，尽管Spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试Spesolimab在造屡CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体(IL-6R)和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6IL-6R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept(sgp130Fc)是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示：19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究(NCT03235752)。TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-C(抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab,adalimumabgolimumab和Certolizumabpegoloinfliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘦的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白,在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分,67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFa,经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究(NCT02976129)中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%,安慰剂组为37.2%。然而,治疗组的内镜检查结果改善率更高(56.3%VS30.0%)。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治