2023中国HER2低表达乳腺癌分子特征和临床意义.docx

2023中国HER2低表达乳腺癌分子特征和临床意义近年来，靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）的发展，打破了传统人表皮生长因子受体2（HER2）阴阳二分类格局。HER2低表达乳腺癌的理念随着DESTINY-Breast04研究的成功而迅速成为临床热议的焦点。然而，目前HER2低表达乳腺癌分子特征和异质性尚不明确,尤其是在中国人群中仍缺乏充分认知。进一步明确HER2低表达乳腺癌的分子特征可能会揭示ADC药物治疗反应差异原因，有助于未来更精准选择ADC药物获益人群和治疗方案，对患者实施更精准的分层管理。2023年8月22日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在NatureCommunications期刊发表的一项研究揭示了中国HER2低表达乳腺癌患者异质性特征和临床意义，现攫取重要内容整理如下。研究方法对2013年1月I日至2014年12月31日期间在复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC才妾受乳腺手术的所有早期原发性乳腺癌患者进行筛选，根据原始病历资料收集入组患者的人口统计学变量、HER2免疫组织化学（IHC）评分和原位杂交（ISH）状态z并对既往病理结果提示HER2阴性的患者进行重新评估。最终纳入434例HER2低表达乳腺癌（HER2IHC1+或2+/ISH-）.91例HER2零表达乳腺癌（HER2IHC0）以及182例HER2阳性乳腺癌。对肿瘤样本进行全外显子组测序（WES）、拷贝数改变（CNA）分析、RNA测序、串联质量标签（TMT）定量蛋白质组学和代谢组学分析，并对入组患者的基线临床病理学特征和临床结局进行分析。Chinese primary breast cancer patients N=773图1.队列设计研究结果多组学分析多组学数据集中，HER2低表达乳腺癌中ERBB2扩增率较低（4.0%）。HER2低表达乳腺癌ERBB2的RNA和蛋白水平显著高于HER2零表达乳腺癌，低于HER2阳性乳腺癌（P<0.05）,按激素受体（HR）状态分层后亦观察到类似结果。ERS82-CNA Amp Gain Neu Del LossER2-RNAER2-Protein图2.HER2零表达和低表达乳腺癌的ERBB2拷贝数改变、RNA和蛋白水平分子图谱显示，HER2低表达乳腺癌可见乳腺癌复发性基因突变（如PIK3CAsTP53和GATA3）,在RNA和蛋白质水平上也可见CNA的下游效应。热图可见，HER2低表达乳腺癌患者之间在转录组、蛋白质组和代谢组水平上具有异质性，相比HR阳性亚组，HR阴性亚组中HER21+乳腺癌和HER22+乳腺癌的差异更大。HR SUtusIiiiiiiiaiiii uIIIllinn n am Iiiiiiiiiiiiiiiiiii Uiiiniiiii IiiiiiraiiHiiMiiHiHiiiiiiiiiiiiiIlllIl I IllI Il I I 1111IllMnopausDMFS sUtusHR status Positive NegativeHER2 IHC »cor«Iiiiiiiiiiiiiiiiiii hi IiiiraiiniiiiIiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiihi n r in EiillIii I I ! ill inn 1 43% PtK3CA 33% TP53 14% GATA3 12% MAP3K1 9%KMT2C 7%AKT1 6% PTEN 4% SF3B1 4% ARI01A 4% FQXAf 2%NF1MB 52% MYC 32% CCND1 34% FGFRlaB 40% PfK3CA 47¾ AURKAI31% PTENI53% MAP2K4I23% CCNDlI43% RB1i21% FGFRfPAM50 Basal HER2 .LumALumB NormalMenopauseDMFS sUts Lymph nods0Negatrw 1 ReitivwVariant CI“mcMon Frame_Shrft Dei MtSSenSeMtaMNonsense.Mutation Mlt>,Hd Frame Shift InsISpcJS4-In Fnm.Dl WjypCNA.AmpMcabon GanNeutralLoes Mbo图3.HER2低表达乳腺癌的分子图谱临床病理学特征HER2低表达乳腺癌中HR阳性患者的比例高于HER2零表达和HER2阳性乳腺癌（分别为83.2%、69.2%和55.5%,P=7.8e-12）°HER2低表达乳腺癌患者中3级肿瘤患者比例低于HER2零表达和HER2阳患者（分别为38.3%、51.1%68.0%zP=1.9e-10）o根据HR状态对患者进行分层，无论HR状态如何，临床病理特征均无显著差异。HR-positiveHR-negativeHER2-0N=63HER24owN=361PHER2-0N=28HER2-lowN=73PAge(years)Mean(SD)52.51(12.12)53.17(10.41)0.65055.96(11.41)53.74(10.93)0.368Age(years,%)<4010(15.9)30(8.3)0.1712(7.1)3(4.1)0.67940-5936(57.1)233(64.5)17(60.50(68.5)17(27.0)98(27.1)9(32.1)20(27.4)Menopause(%)No27(42.9)156(432)16.4)28(38.9)0.108Yes36(57.1)204(56.5)22(78.6)44(61.1)Male0(0.0)1(0.3)O(0.0)O(0.0)NAOOO1Laterality(%)Left34(54.0)182(50.4)0.68214(50.0)35(47.9)1Right29(46.0)179(49.6)14(50.0)38(52.1)HER2IHCscore(%)HER2063(100.0)O(0.0)-28(100.0)O(0.0)-HER21+O(0.0)179(49.6)O(0.0)48(65.8)HER22+O(0.0)182(50.4)O(0.0)25(34.2)Histology(%)IDC62(98.4)343(95.0)0.23526(92.9)65(89.0)1ILCO(0.0)14(3.9)O(0.0)2(2.7)Other1(1.6)4(1.1)2(7.1)6(8.2)Grade(%)<341(67.2)245(71.4)0.5422(7.4)5(8.1)1320(32.8)98(28.6)25(92.6)57(91.9)NA218111Ki67percentage(%)<2020(31.7)110(30.5)0.883O(0.0)2(2.7)12043(68.3)251(69.5)28(100.0)71(97.3)sTILsMean(SD)0.16(0.12)0.13(0.11)0.106024(0.21)0.25(0.19)0刀6iTILsMean(SD)0.02(0.02)0.01(0.01)0.6360.04(0.04)0.04(0.04)0.614PT(%)pT128(44.4)176(49.0)0.7369(32.1)25(34.2)1PT235(55.6)179(49.9)18(64.3)45(61.6)pT3O(0.0)4(1.1)1(3.6)3(4.1)NAO2OOpN(%)pNO33(52.4)167(46.4)0.78719(86.4)45(78.9)1pN118(28.6)111(30.8)3(13.6)9(15.8)pN27(11.1)55(153)O(0.0)2(3.5)pN35(727(7.5)O(0.0)1(1.8)NAO1616图4.根据HR状态分层的HER2低表达和HER2零表达乳腺癌基线临床病理特征临床结局HER2低表达和HER2零表达乳腺癌患者的中位随访时间为6.9年,在整个队列(P=0.034)以及HR阳性队列(P=0.011)中，HER2低表达乳腺癌患者无远处转移生存期(DMFS)明显更优，在HR阴性队列中无显著差异(P=0.968)o各组间总生存期(OS)无显著统计学差75505(*SaWaAll patntsHRposltivHR-ng*tivP-0 034HER2-0HER2tow0122436486072849610801224364872849610601224364860728496108Time(months)Tirne(months)Time<mots)NumberatriskNumberatriskNumberatrisk19185817876735834906360565453513818401282525242322201650418400386369358344305183521352335324311301289259153400666562585755463012101224364860728496108012243646072M9610801224364860728496108图5.HER2低表达和HER2-0表达乳腺癌患者DMFS差异不同HR状态HER2低表达乳腺癌的异质性与HER2零表达患者相比，HER2低表达患者基底样肿瘤较少(35.2%vs13.8%,P=3.5e-4),HR分层后发现仅在HR阴性亚组差异明显(69.7%vs.96.3%,P=0.015)。在差异表达基因(DEG)方面，HR阴性亚组中差异表达基因更多，差异程度也更加明显，尤其是脂代谢相关基因。在HR阴性亚组中，脂质代谢基因蛋白水平和脂质丰度(尤其是鞘脂)随着HER2IHC评分的增加而增加。图6.HR阴性和阳性亚组HER2低表达和HER2-0表达患者分子差异HR阳性/HER2低表达乳腺癌在三阴性乳腺癌患者中，HR阴性/HER2低表达乳腺癌的分子亚型、体细胞突变、基因表达和HER2零表达肿瘤的代谢特征具有特殊