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2型糖尿病T2DM综合管理格局下的药物治疗策略2024近年来，随着大型循证研究结果的公布，糖尿病治疗理念迭代更新，重视糖尿病综合管理、降低心血管疾病发生和死亡风险已经成为糖尿病防治的重要方向。糖尿病治疗理念的变化必将推动糖尿病药物治疗策略的改变。面对传统降糖药物和层出不穷的新型降糖药物，制定怎样的治疗策略才能改善患者生活质量，减少各类并发症发生与发展呢？本文将对此进行深入探讨。2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，多重病理生理改变在T2DM的发生和发展中发挥重要作用UM,其中包括胰岛素分泌受损、B细胞功能下降、胰岛素抵抗及肠促胰素效应受损。随着T2DM病程的进展，对外源性血糖控制手段的依赖逐渐增大。高血糖的药物治疗旨在纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损【2】。为了更好地满足糖尿病患者的治疗需求，新型降糖药物不断涌现，这就使降糖方案的优化有了更多抓手。2023美国糖尿病协会（ADA）指南中提出以患者为中心的T2DM综合管理策略,覆盖更多维度，包括体重、血糖、心肾保护和心血管风险因素，组成四大管理目标。那么在T2DM综合管理格局下，如何为患者制定更合理的药物治疗策略呢？下面就让我们对降糖药物进行梳理，以更好地理解各类降糖药物的特点。常用口服降糖药物的分类.特点与临床应用口服降糖药物是糖尿病患者稳定血糖的措施之一。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺版类（SU）、格列奈类、二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）、PPAR激动剂，后者主要包括双服类、口塞嘤烷二酮类（TZD）、-糖苜酶抑制剂、桑枝总生物碱和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。由于糖尿病的发病机制十分复杂，糖尿病患者选择口服药物一定要个体化。评价一种降糖药物的优劣，需要全面衡量，不仅是关注降糖效果，还要重视安全性、耐受性、依从性以及是否具有多重代谢获益等。传统降糖药物双胭类、SU.格列奈类、TZD和Ct-糖甘酶抑制剂已在临床广泛运用。随着科学家对降糖药物作用机制及作用靶点更加深入的研究，新型口服降糖药物频出，接下来就重点介绍一下DPP-4i和SGLT2ioDPP-4i作为新型口服降糖药，目前在国内上市的有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等【2,4详见表1oDPP-4i心血管结局研究未显示心血管获益【5-巩2023ADA指南中DPP-4i的降糖及减重效力均被推荐为中，对于以降低/维持血糖和体重为目标的T2DM人群，DPP-4i可作为联合用药之9表1.二肽基肽酶IV抑制剂代表药物西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀适用人群餐后高血糖的患者作用机制DPPYi通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-4)而减少GLP7在体内的失活，使内源性GLPT水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌降糖疗效幽氐HbA1c0.4%-0.9%心血管影响研究中观察到沙格列汀治疗使心血管疾病高风睑的T2DM患者心力衰竭住院风险增加对CKD的影响中性对体室的影响中性低血糖风险单独使用DPP不增加发生低血糖的风险主要不良反应鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染注意事项在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应主意按照药物说明书来减少药物剂量；在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂量SGLT2i在我国上市的有达格列净、恩格列净、卡格列净、恒格列净和艾托格列净。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等12,4详见表2oSGLT2i的心血管结局研究证实，SGLT2i可以降低T2DM患者的主要心血管不良事件(MACE)终点发生率、全因死亡率和心衰住院风险【I。一%。基于SGLT2i的循证积累,中国2型糖尿病防治指南(2020年版)推荐,对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有高危因素、心衰(HF)、慢性肾脏疾病(CKD)的T2DM患者，无论糖化血红蛋白(HbAIC)是否达标,被证实具有心肾获益的SGLT2i可作为优选方案【2】。2023ADA指南推荐,对于合并ASCVD或高危因素、HF和(或)CKD的T2DM患者,SGLT2i可作为首选口服降糖药物。表2.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂代表药物， 适用人群2 作用机制I 降糖疗效，心血管影响?对CKD的影响2 对体重的影响2 低血糖风睑I主要不良反应I注意事项，达格列净、恩格列净、卡格列净、恒格列净、艾托格列净合并ASCVD、HF或CKD患者优先选择抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，阐氐肾糖阈，从而促进尿糖的排出SGLT2i单药治疗能阐KHbA1c0.5%M.2%有益有益降低体重单药治疗不增加低血糖风睑,与胰岛素或胰岛素促滂剂联用时则增加氐血糖风睑SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促滂剂的剂,SGLT2i在轻、中度肝功能受损（Child-PUghA、B级）患者中使用无需调整剂量，在重度肝功能受损（Child-PhghC级）患者中不推荐使用.SGLT2i不可用于eGFR<30mlmin（1.73m2）'的患者.此外,用药过程中还应警惕急性肾损伤胰岛素用于T2DM治疗的常用方案、治疗路径与治疗地位胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。按作用特点，胰岛素（包括其类似物）分为餐时胰岛素（短效/超短效胰岛素）、基础胰岛素（中效/长效胰岛素）、预混胰岛素和双胰岛素类似物2420。这三种类型的胰岛素，餐时胰岛素控制餐后血糖无法覆盖全天血糖，基础胰岛素餐后血糖控制不佳，预混胰岛素中的短效胰岛素部分控制餐后血糖的作用还没有完全消失时，中效胰岛素作用起峰，二者叠加作用产生肩效应，较容易发生低血糖。德谷门冬双胰岛素为全球首个双胰岛素制剂，是由30%门冬胰岛素和70%德谷胰岛素组成的可溶性双胰岛素类似物制剂。双胰岛素制剂中两种胰岛素组分能独立发挥作用，保留各自的药代动力学特点（图1）。皮下注射后，门冬胰岛素可快速起效控制餐后高血糖，作为基础胰岛素成分的德谷胰岛素能更好地控制空腹血糖水平。与门冬胰岛素30相比，使用德谷门冬双胰岛素每日2次治疗，确证性低血糖和夜间确证性低血糖的估计发生率分别降低了43%和47%o该制剂使用前无需混匀,因此在治疗时更为灵活，在血糖控制的同时，有助于提高患者胰岛素治疗的依从性【2。，21ElHWi床使用的喊Si性双USJ索70/30是由30%门冬HSi案和70%0谷狼由JRtfUS的可溶性双HQ1Ct1MMFO爸D终双f»SS索时S京成分Tl冬l!索可快力”我控制后ZuI,作为核树瞅岛霰成分的桥着质不R蛇作好i检>B3M平*三30相比，怏用。谷3警双1»与点相日2次治疗，证性面MRH胸啼!性低血财估计发生率分BMHL了43WM7*9衿口头J5»SiJR在使用的无需泡匀,WtftftiafrIHE为国居.在血制»«仲Lft三)TilUBIW袁i<Jf7的依从性图1.德谷门冬双胰岛素胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，历经百年，从动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物到双胰岛素制剂，以及正在进行临床试验的胰岛素周制剂，不断迭代优化。在临床工作中，只有详细了解每种胰岛素的作用机制、药代药动学特点(表3),才能正确选择和合理使用胰岛素，让患者血糖更快更好更稳地达标。表3.常用胰岛素及其作用特点常用廉岛索及其作用特,点/R*MlMHHftWWftMH(f)eJAlWl(W)10mh2*4hZ115mkn1*2h4Y雌效加品量卖4码IMm送案1A15minIAIsh4½Iimin1-2h4/中Sl人U*(NPH)2S-3hWh36长3更索(PZJ)WhSlOh20t31M5*M!粕*S*M»里.Wh>14h24HW2ftUi002*3h¾a30gB长E-J1h42U*M*U3006h,uM%ZM*(30R,W30)5hA12h14*24WJ5M三t(SR)05h27h24R1W*(««)05h2*3h1(h240RM*3010*20mh1-4h14-24LiCi5015M)XhTOmin1624KMR*2½mtetM>70mAn16*2415m»'70min1624双!小崇MEiMHU(r5XM三*7n)1(h15min12>2411础5»S索-预混帙岛案每日，持续应TQI小累每日1、以注射 一2-欲注射怆注中国2型糖尿病防治指南（2020年版）推荐胰岛素治疗路径详见图22o2022ADA/EASD共识中指出胰岛素是有效的降糖药物，当血糖未达标且胰岛素是个体的最佳选择时，不应延迟胰岛素的使用22】。然而伴随着更多疗效好、副反应小的降糖药物可及性的提升，以及越来越多的证据支持在特定（合并症、超重/肥胖）的T2DM患者中使用特定药物，胰岛素的起始可延迟至疾病的晚期阶段。新诊惭25如踩病患者HbA,c90%dPG2111mrnolL“破耐1岛索立陶Se。素每或持续皮下胰岛B1-WW日2-助旺时图2.T2DM患者的胰岛素治疗路径胰高糖素样肽1受体激动剂（GLPJRA）治疗T2DM的多重获益GLP-IRA作为一类新型降糖药物，具有降糖疗效显著、低血糖发生风险低、心肾保护等多种优势，现被广泛应用于T2DM的治疗。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等【2,4详见表4。不同的GLP-IRA在我国获批的适应证不同（表4）,其中具有心血管适应证的有利拉鲁肽和司美格鲁肽（表5）。表4.胰高血糖素样肽1受体激动剂代表药物司美格肽、度拉糖肽、利拉肽、利司那就.艾第那肽等GLP-1RA适用于成人T2DM患者的血糖控制适用人群国内外指南推荐为治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者的首选联合用药，甚至一线用药，可与除二肽基肽的4抑制剂（DPPYI）之外的多种蜂Ie药物联用GLP-IRA属于肠促胰素类药物，通过激活GLP-I受体以葡萄精浓度依赖的方式刺激胰岛素分滂和即制胰作用机制高糖素分滂，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄精掇取，抑制肝脏葡匐糖的生成而发挥降糖作用，并延缓胃排空，抑制食欲等除有效降低糖化血红蛋白（GLP-IRA可使HbAIC降幅达0.7%1.8%）外，还可改善多种心血管危险名田获益因素，具有减M,降压*改善血脂,减少新发大量白蛋白尿等作用，部分GLP-IRA被证实具有确切的心血管保护作用（利拉肽2、司美格鲁肽3）低血精风险较小丰典不南后而轻-中度的胃肠道反应，包括朦泻、恶心'腹胀、呕吐等这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延王要不艮反应长，不良反应逐渐减轻旺窗市糖尿病酮症酸中毒，甲状腺髓样播病史或家族史，多发性内分滂腺病病2型患者，确诊或疑似腴腺炎，计划孚以怀孕的孕龄期女性，妊娠及哺