最新中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）.docx

最新中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。目前国内尚无AlHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA的年发病率为（0.83.0）/10万1-2。其发病机制尚未完全明确。自身抗体的产生涉及免疫系统的多个环节:内源性红细胞和外源性/环境抗原的交叉反应而产生的分子模拟（交叉抗原和整合抗原）；受后天因素（感染、恶性肿瘤、药物等）影响，自身抗原结构改变（突变抗原和错误抗原）,抗原呈递失调,从而产生自身抗体；B细胞和T细胞功能障碍，包括调节性T细胞数量减少和其他T细胞异常,常见于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病2。病原微生物的线粒体DNA可以与红细胞膜表面TLR9结合,改变膜结构，降低CD47表达,激活红细胞吞噬程序，并激活固有免疫反应引。自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemiazAIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。目前国内尚无AIHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA的年发病率为（0.83.0）/10万1,2。其发病机制尚未完全明确。自身抗体的产生涉及免疫系统的多个环节:内源性红细胞和外源性/环境抗原的交叉反应而产生的分子模拟（交叉抗原和整合抗原）；受后天因素（感染、恶性W瘤、药物等）影响，自身抗原结构改变（突变抗原和错误抗原），抗原呈递失调,从而产生自身抗体；B细胞和T细胞功能障碍，包括调节性T细胞数量减少和其他T细胞异常,常见于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病2。病原微生物的线粒体DNA可以与红细胞膜表面TLR9结合，改变膜结构，降低CD47表达,激活红细胞吞噬程序，并激活固有免疫反应3。为进一步规范和提高我国AIHA的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在国内外AIHA诊治指南和共识4,5,6,7的基础上，制订本指南。一、AIHA诊断标准和分型1 .诊断标准：血红蛋白水平达贫血标准；血结合珠蛋白降低（250mg/L血总胆红素升高（17.1molL,以非结合胆红素升高为主血乳酸脱氢酶升高且网织红细胞百分比4%或绝对值120×109/L;检测到红细胞自身抗体。2 .分型：（1）依据病因明确与否，分为继发性和原发性两类。（2脓据自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型（wAIHAX冷抗体型（CAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA工WAIHA:自身抗体为IgG型和（或）C3d型（极少数情况下为IgA型），冷抗体阴性或阳性（1：321CAIHA:包括冷凝集素病（coldagglutinindisease,CAD冷凝集素综合征（coldagglutininsyndrome,CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）0CAD:自身抗体为C3d型（IgG型阴性或者弱阳性），并且冷凝激素（CA）64（外周血或骨髓可以存在克隆性B淋巴细胞增殖，但没有恶性肿瘤的相关临床症状，影像学没有恶性肿瘤的证据CAS:自身抗体为C3d型（IgG型阴性或者弱阳性），并且CA64。患者存在明确相关疾病，如感染、自身免疫病、B细胞淋巴瘤（伴有临床症状或影像学异常）或其他肿瘤。PCH:自身抗体为Donath-Landsteiner型。mAIHA:温抗体和冷抗体均阳性。（3）依据红细胞自身抗体检测结果，分为自身抗体阳性型和自身抗体阴性型。自身抗体阴性型AIHA临床符合溶血性贫血，除外其他溶血性贫血而免疫抑制治疗有效。二、AlHA特异性检查和常规检查1 .特异性检查：（1）红细胞自身抗体检查：直接抗人球蛋白试验（directantiglobulintest,DAT)检测被覆红细胞膜自身抗体，温抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为37°C,冷抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为05oCo间接抗人球蛋白试验(indirectantiglobulintest,IAT)检测血清中的游离抗红细胞膜抗体。CA试验检测血清中CA,CA是IgM型冷抗体，与红细胞最佳结合温度为05oCo冷热溶血试验检测冷热双相溶血素(D-L抗体),D-L抗体是IgG型冷热溶血素在04°C时与红细胞结合，并吸附补体，但并不溶血；在3037发生溶血。(2)病因学检查：无基础疾病者诊断为原发性AIHA,有基础疾病则为继发性AlHA。2 .常规检测项目：(1)血常规及分类、血涂片、网织红细胞计数、肝肾功能(含胆红素及分类1乳酸脱氢酶。(2)免疫全项(含抗核抗体，抗dsDNA抗体和IgG.IgA和IgM风湿抗体(含类风湿因子)抗磷脂抗体、血清蛋白电泳、免疫固定电泳。有条件单位可检测B、T细胞亚群及相关细胞因子。(3)HBV、HCV、HMEB病毒(EBV巨细胞病毒(CMV细小病毒B19和肺炎支原体。(4)全身浅表淋巴结B超、胸部、腹部、盆腔CTo(5)骨髓细胞形态学、骨髓病理、淋巴细胞免疫表型。三、AIHA治疗治疗指征：症状性贫血。如无特殊情况，推荐HGB<100g/L进行治疗。AIHA的治疗主要分对症支持治疗(包括成分输血、清除溶血产物、保护重要脏器、支持造血、控制危险因素如感染和血栓等)和控制溶血治疗(糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗、靶点治疗、细胞治疗等)两大部分。继发性AIHA的治疗还应包括原发病的治疗。1 .又摊支持治疗：(1)红细胞成分输血：应尽量避免或减少输血。AIHA由于存在自身抗体，交叉配血难度增加，同种抗体致溶血性输血反应的危险增大。输血时机应根据贫血程度、有无明显症状、发生快慢而定。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞。对于慢性贫血患者,HGB在70g/L以上可不必输血；HGB在50-70g/L时如有不能耐受的症状可适当输血；HGB在50g/L以下时应输血。抢救时不强调应用洗涤红细胞。CAlHA患者红细胞输注时应注意保温。配血困难情况的处理：检测自身抗体抗AB0、Rh血型特异性，对供者进行选择及交叉配血试验。交叉配血不完全相合时，选用多份标本交叉配血中反应最弱的输注。缓慢滴注，密切观察有无输血反应。输血前加用糖皮质激素可减少输血反应的发生并减轻输血反应程度。(2)清除溶血产物和保护重要脏器功能：碱化利尿、利胆去黄，并注意电解质平衡。急性重度溶血发作常规治疗效果欠佳可行血浆置换术(条件允许情况下，推荐首选白蛋白I对于CAIHA应注意置换液体的保温(有条件者可使用专业恒温设备(3)支持造血：促红细胞生成素(EPO)能促进红系造血恢复，升高血红蛋白水平,改善贫血。尤其是网织红细胞正常或者减低、血EPO水平正常或轻度升高者，EPO疗效较好8。合并血栓者慎用。雄激素可以促进内源性EPO的产生和释放,也可选择性应用。(4)感染的预防和治疗：AIHA自身免疫紊乱、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗、脾切除等都会明显增加感染(尤其是致命重度感染)的概率。急性溶血发作、脾切除、长期重度免疫抑制患者应注意感染的预防。有条件者可以接种相关疫苗。一旦感染，应积极寻找感染灶和病原体，有针对性抗感染治疗。(5)血栓的预防：11%20%AIHA患者发生血栓，血栓事件发生率明显高于年龄性别匹配的正常人群(aHR=6.3)9,包括肺栓塞、深静脉血栓、脾栓塞、脑卒中和心肌梗死等。血栓的危险因素包括急性溶血发作、卧床、发热、高龄、既往血栓病史、易栓症、创伤或外科手术、呼吸衰竭、心力衰竭感染等。合并高危因素患者常规应用抗凝治疗预防血栓的发生,常用药物包括低分子肝素或口服抗凝药。2 .WAIHA的治疗：(1)一线治疗：糖皮质激素土利妥昔单抗。糖皮质激素：推荐在无糖皮质激素使用禁忌情况下应用。按泼尼松计算,剂量为0.51.5mgkg-1d-1,可以根据具体情况换算为地塞米松、甲泼尼龙等静脉输注。糖皮质激素用至红细胞压积>30%或者HGB>100g/L后应考虑减量。若使用推荐剂量治疗34周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药。急性重型AlHA可能需要使用100200mg/d甲泼尼龙1014d才能控制病情。有效者泼尼松剂量在4周内逐渐减至20-30mg/d,以后每月递减(减少2.5-10.0mg/d),在此过程中严密检测HGB水平和网织红细胞绝对值变化。泼尼松剂量减至5mg/d并持续缓解23个月考虑停用糖皮质激素。激素耐药：泼尼松1mg/kg及以上剂量，治疗3周无效。激素依赖：需要泼尼松10mg/d以上剂量才能维持疗效。糖皮质激素联合利妥昔单抗：目前有两个随机对照临床试验证实糖皮质激素联合利妥昔单抗一线治疗WAIHA疗效高于单用糖皮质激素，不良反应没有增加。第一个临床试验纳入64例WAIHA患者，随机分为单用泼尼松组和泼尼松联合利妥昔单抗组，利妥昔单抗375mgm-2d-1,每周1次，连续4周。联合组12个月的有效率明显高于单药组（75%和36%）,36个月无复发生存率也明显高于单药组（70%和45%）10o第二个临床试验采用固定剂量利妥昔单抗（IoOomg,d1、15）联合泼尼松一线治疗WAIHA,12个月和24个月的有效率都明显优于泼尼松单药（75%和31%、63%和19%）11o对于重度贫血或不适合大剂量糖皮质激素的AIHA患者，一线治疗可以选择糖皮质激素联合利妥昔单抗的方案。（2）二线治疗：糖皮质激素治疗无效、复发、不耐受和依赖的患者都可以进行二线治疗。二线治疗的首选方案是利妥昔单抗。如果一线治疗应用糖皮质激素联合利妥昔单抗无效或者短期内（12个月）复发患者，直接进入三线治疗。利妥昔单抗：利妥昔单抗二线治疗WAIHA的有效率79%左右12。利妥昔单抗的应用剂量有三种方案：标准剂量、固定大剂量和小剂量。标准剂量方案：利妥昔单抗375mgm-2d-1,第1、8、15、22天，共4次12,13,14,15固定大剂量方案：利妥昔单抗1OOOmg/d,第1、15天，共两次口1。小剂量方案：利妥昔单抗100mg/d,第1、8、15、22天，共4次16,17,18。目前标准剂量的临床试验数据最多，三个剂量方案有效率和不良反应无明显差异。利妥昔单抗的并发症包括感染、进行性多灶性白质脑病等，监测B淋巴细胞和免疫球蛋白水平可以指导控制。HBV感染患者应在抗病毒药有效控制并持续给药的情况下使用利妥昔单抗。（3）三线治疗：三线治疗有脾切除和细胞毒性免疫抑制剂等。脾切除：对于难治性WAIHA,可考虑脾切除，有效率70%左右,完全缓解（CR）率为40%o尚无指标能预示脾切除的疗效。脾切除后感染发生率增加，尤其是致命重度感染的发生率明显增加，有条件的患者脾切除2周前可行疫苗接种（流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎球菌其他并发症有静脉血栓、肺栓塞、肺动脉高压等19,20。免疫抑制剂：最常用的有环抱素A、西罗莫司、硫嘤瞟岭、霉酚酸酯等,一般有效率为40%60%,多数情况下仍与糖皮质激素联用。环抱素A治疗AIHA已经较广泛应用，多以3mgkg-1d-1起给药，维持血药浓度（谷浓度）不低于150-200gLo环抱素A不良反应有齿龈/毛发增生、高血压、胆红素增高、肾功能受损等。由于环抱素A需要达到有效血药浓度后才起效，建议初期与糖皮质激素联用21,22,23。西罗莫司：对于难治/复发、实体器官移植或造血干细胞移植后或肾功能差的AIHA患者疗效较好，常用剂量12mg/d,不良反应有高脂血症、血小板减少、口腔溃疡等。硫嘤瞟畛：常用剂量为22.5mgkg-1d-1,不良反应包括骨髓抑