最新中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）.docx

最新中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的基础与临床研究，特别是新药治疗领域取得了巨大进展。为提高我国临床医师对CLL/SLL的诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对中国CLL/SLL的诊断与治疗指南（2018年版）进行了修订，制订了本版指南。一、定义CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。二.诊断、分期、预后及鉴别诊断1 .诊断：达到以下3项标准可以诊断：外周血单克隆B淋巴细胞计数5X109/L,且持续3个月（如具有典型的CLL免疫表型、形态学等特征，时间长短对CLL的诊断意义不大）；外周血涂片特征性地表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞55%;外周血典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200÷xCD1OFMC7CD43+;表面免疫球蛋白（sig）xCD20、CD22及CD79b的表达水平低于正常B细胞（dim）。流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达域人轻链（k：A3：1或0.3:1）或25%的B细胞sig不表达。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现,约20%的SLL进展为CLLo淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征，确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：淋巴结和（或）脾、肝肿大；无血细胞减少；外周血单克隆B淋巴细胞5×109LCLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。LuganoI期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL,以下均称为CLLo单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）:指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：B细胞克隆性异常；外周血单克隆B淋巴细胞5109/L;无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径1.5cm）;无贫血及血小板减少；无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为3型：CLL样表型、不典型CLL样表型和非CLL样表型。对于后两者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除外周血受累的非霍奇金淋巴瘤。对于CLL样表型MBL1需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为“低计数”MBL（克隆性B淋巴细胞0.5109L师"高计数”MBX克隆性B淋巴细胞O.51O9L）,“低计数”MBL无需常规临床随访，而“高计数”MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai0期CLL接近，需定期随访。2 .分期及预后：CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间、血清乳酸脱氢酶（LDH）、2-微球蛋白（2-MG）、胸苜激酶1（TK1）等临床和实验室指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统（表1）,两种分期均仅需体检和简单实验室检查，无需进行超声、CT或MRl等影像学检查。表1慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统分期定义Binet分期A期MBC>5×109LzHGB100g/L,PLT100×109L1<3个淋巴区域受累B期MBC5x109l,HGB100g/LxPLT100×109Lf3个淋巴区域受累C期MBC5×109LzHGB<100g/L和（或）PLT<100×109LRai分期。期仅MBC5109LI期MBC5x109l+淋巴结肿大11期MBe5109L+肝和（或）脾肿大土淋巴结肿大m期MBC5×109L+HGB<110gL±淋巴结/肝/脾肿大IV期MBC5×109L+PLT<100×109L±淋巴结/肝/脾肿大注：淋巴区域包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾。MBC:单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准这两种临床分期系统存在以下缺陷：处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；不能预测早期患者疾病是否进展及进展速度，而目前大多数患者诊断时处于疾病早期。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用,染色体异常推荐CpG寡核昔酸+白细胞介素2（IL-2）刺激的染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）检测del（13q）.+12、del（IIq）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等,基因突变推荐二代基因测序检测TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因IGHV无突变的CLL患者预后较差"吏用VH3-21的患者如属于B细胞受体（BCR）同型模式2亚群,则无论IGHV突变状态如何，预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨,del（11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV突变状态、2-MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组（表2）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。表2慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）参数不良预后因素积分CLL-IPI积分危险分层5年生存率（%）TP53异常缺失或突变401低危93.2IGHVS因突变状7c无突变223中危79.4区-微球蛋白>3.5mg/L246高危63.6临床分期Rai1IV期或BinetBC1710极高危23.3期年龄>65岁1注：IGHV:免疫球蛋白重链可变区3鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系究CD5+、CD23+、FMC7-、SIgdim、CD22CD79bdM-各积1分）CLL积分为45分其他B-CLPD为02分。积分3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断，特别是套细胞淋巴瘤（MCL）、白血病期的边缘区淋巴瘤（尤其是脾边缘区淋巴瘤）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）,它们也可表达CD5,但大多不表达CD23（特别是边缘区淋巴瘤）。具体参照B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）。三、治疗（一）治疗指征不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。1 .进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。2 .巨脾（如左肋缘下6cm）或有症状的脾肿大。3 .巨块型淋巴结肿大（如最长直径10Cm）或有症状的淋巴结肿大。4 .进行性淋巴细胞增多,如2个月内淋巴细胞增多50%,或淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月。如初始淋巴细胞30109L,不能单凭LDT作为治疗指征。5 .CLL/SLL导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。6 .自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇反应不佳。7 .至少存在下列一种疾病相关症状：在前6个月内无明显原因的体重下降10%。严重疲乏（如ECOG体能状态评分2分;不能进行常规活动）。无感染证据，体温38.0°C,2周。无感染证据，夜间盗汗1个月。8 .临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每26个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括:病史和体格检查:特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；B症状：盗汗、发热、体重减轻；血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH等；血清02-MG;骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；常规染色体核型分桐CpG寡核苜酸+IL-2刺激）;®FISH检测de13q）、+12、del（11q）.del（17p）;检测TP53和IGHV等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义,故在有条件的单位，建议开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗；感染筛查：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒等检测。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；心电图、超声心动图检查；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑RiChter转化时）等。（三）一线治疗选择根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素，治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。1 .无del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：（1）身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酊清除率70ml/min及CIRS评分6分）的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单损用于IGHV有突变且年龄60岁的患者）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄60岁的患者）。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗、氟达拉滨+环磷酰胺。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、奥妥珠单抗、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗。2 .伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。其他推荐：维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。（四）复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）,6个月后疾病进展（PD）;难治：治疗失败（未获PR）或最后1次化疗后<6个月PDo复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。1.无del（17p）/TP53基因突变患者：（1）身体状态良好的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。其他推荐：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（年龄<60岁）、苯达莫司汀+利妥昔单抗、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、奥妥珠单抗、来那度胺士利妥昔单抗。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼