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高血糖的精细分型与精准治疗2024摘要世界卫生组织糖尿病病因学分类系统（1999）是目前应用最广泛的分型系统，如果考虑生物标志物、基因型和遗传风险等因素，应将糖尿病进一步细分为更多类型，现有的糖尿病分型不能完全满足临床需要，需要更加简单有效、对临床治疗有直接指导意义的糖尿病分类方法。该文梳理高血糖的定义及流行病学，对国内外目前已有的各种分型方法进行回顾总结，并在此基础上结合前期的临床研究结果和诊疗经验，提出一个基于现有分型法的邹氏高血糖精细分型法，把高血糖分为应激性高血糖、糖尿病前期和糖尿病3种状态，再根据糖尿病的不同特征进行精细分型，以期为后续临床实现精准治疗提供参考。糖尿病已成为全球范围内患者数量增长最迅速的非传染性疾病，对其精确预测、诊断和治疗以达到控制目标一直是医学界共同的心愿。世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO瞧尿病病因学分类系统（1999）是目前应用最广泛的分型系统，如果考虑生物标志物、基因型和遗传风险等因素，应将糖尿病进一步细分为更多类型，以产生可能更有利于确定治疗方案的分类方法。2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者是糖尿病患者中最主要的群体（超过90%）,在临床特征、进展和并发症风险方面具有高度异质性，鉴别诊断往往也具有挑战性，很多不符合其他糖尿病分类标准的糖尿病常常被诊断为T2DMo糖尿病是一种多因素疾病，是遗传和环境风险因素共同作用的结果，现在的糖尿病分型不能完全满足临床需要，因此，我们需要一种简单有效、对临床治疗有直接指导意义的糖尿病分类方法。基于此，我们对国内外目前已有的各种成熟分型方法进行总结和综述，并结合前期的临床研究和诊疗经验，提出一套基于现有分型法的新的高血糖精细分型方法，以期为后续临床实现精准治疗提供依据。一、高血糖的定义及流行病学我国成人的正常血糖是指空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)<6.1mmol/L糖负荷后2h血糖<7.8mmol/U1糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA1c,HbA1c)<6%o而美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)最新标准则定义为FBG<5.6mmolL(100mg/dl),糖负荷后2h血糖<7.8mmol/L(140mg/dl),HbA1c<5.7%2o两国的血糖值有所差异,这与人种、地域、饮食习惯和环境都密不可分。血糖超过正常值就是高血糖，临床上包括糖尿病前期、应激性高血糖和糖尿病3种状态。糖尿病前期影响着美国1/3的成年人和全球约7.57亿人3,每年约5%10%的糖尿病前期患者会进展为糖尿病。2017年全国流行病学调查数据显示，中国糖尿病总患病人数为1.298亿，患病率达12.8%4;糖尿病患者的医疗支出约为非糖尿病患者的1.4倍5o二、糖尿病分型回顾糖尿病分型主要包括1999年WHO的分型、2019年WHO的分型、糖尿病分型诊断中国专家共识分型和LeifGrooP糖尿病分型等（图1）,其中国际上广泛使用的糖尿病分型是1999年WHo的分型6,也有不少学者更倾向于应用2019年WHO的分型702022年中国学者制定了糖尿病分型诊断中国专家共识，提出分型建议82018年瑞典学者LeifGroop团队打破了原有1型糖尿病（type1diabetesmellitusfT1DMT2DM和1.5型糖尿病的传统，基于6项指标对初诊糖尿病患者进行聚类分析，将糖尿病分为5种亚型906项指标分别包括存在谷氨酸脱竣酶抗体（glutamicaciddecarboxylaseantibody,GADAX诊断时的年龄、体重指数（bodymassindex,BMI1HbA1cs稳态模型2评估B细胞功能（homeostasismodelassessment2-,HOMA2-X稳态模型2评估胰岛素抵抗指数（homeostaticmodelassessment2ofinsulinresistance,H0MA2-IR这个分型方法对临床诊疗有一定的指导意义,但分类过于复杂,参数H0MA2-,H0MA2-IR需要使用繁琐的计算公式和聚类分析软件对患者进行分类，在临床工作中较难实施，止匕外，他们对轻度和严重的界定范围模糊未量化，临床上不好判断,当使用不同的纳入标准、替代变量或较低质量的数据时，这种聚类方法是否可以产生可靠且可比较的结果尚不清楚。三、邹氏高血糖精细分型法WHO分型应用多年，可以指导临床处理高血糖相关性疾病，但以上分型不够精细，不利于对高血糖进行精准治疗，有必要探索出一套高血糖的精细分型，临床医师据此实现精准治疗。因此，我们根据循证医学证据，结合国内外广泛的糖尿病分型系统，提出一种新的高血糖精细分型，命名为邹氏高血糖精细分型法"，把高血糖分为应激性高血糖、糖尿病前期和糖尿病3种状态。(一)应激性高血糖应激性高血糖是指机体在应激状态下(如严重创伤、烧伤、重症感染、心脑血管意外等)血糖一过性升高的一种病理生理现象，一旦急性应激消除后，血糖会恢复正常。诊断五要素包括:(1)有应激因素，无糖尿病病史；(2)FBG7.0mmol/L2次随机血糖111mmol/L(3)HbA1c<6.0%;(4)空腹C肽水平(fastingCpeptide,FCP)1.1gL,无酮症;(5)应激消除后血糖恢复正常。至少50%的患者通常在入住重症监护病房后的最初48h内出现高血糖10,它的发生与促炎细胞因子密不可分。此时应积极治疗原发病，首选胰岛素治疗。(二)糖尿病前期糖尿病前期是指血糖水平尚未达到糖尿病的诊断标准，但超过正常水平的状态，是糖尿病的危险因素和预警信号。糖尿病前期可能已经有糖尿病并发症的存在，Kirthi等11发现，处于糖尿病前期的人群患糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）的风险远大于糖耐量正常人群。在印度的2个三级糖尿病中心进行的研究中发现,DR存在于约6%的糖尿病前期患者中糖尿病前期个体中较高的HbA1c值与DR相对风险的2倍相关12o因此，糖尿病前期对于糖尿病诊断以及并发症防治具有重要意义。糖尿病前期大致可以分为3种不同类型，即空腹血糖受损（impairedfastingglucose,IFG糖耐量减低（impairedglucosetolerance,IGT）,以及两种类型并存（IFG+IGT11.IFG:指单纯的空腹血糖升高。2021年，全球20-79岁成人中IFG患病率为5.8%（2.93亿）,到2045年这一数字预计将增加到6.5%（4.14亿）141对于IFG的治疗，特异性针对IFG的方法有许多，如低脂饮食对合并高血压的IFG患者有效15对于这类患者，可以以改变生活方式为主，注意监测血糖水平，而不必急于使用二甲双服等药物。2.IGT:指糖耐量减低,其空腹血糖水平正常。2021年,全球20-79岁成人中IGT患病率为9.1%（4.64亿），到2045年这一数字预计将增加到10.0%（6.38亿）14,远远超过空腹血糖异常的患者。患IGT的比例随年龄增加而增长，IGT患者的治疗方式大部分与IFG患者相似，但是可以适当使用阿卡波糖等药物。3.IFG÷IGT:指患者不仅空腹血糖升高,糖耐量也同时降低,是处于糖尿病极高风险的人群，在短期内发展为糖尿病的可能性非常大。需要尽早、尽快采取措施，必须采用治疗性生活方式的干预，结合二甲双服、阿卡波糖等药物。YeUng等16在改变生活方式的同时加入二甲双服来改善糖尿病前期，对于IGTxIFG以及IGT+IFG都同样有疗效。一项多中心、随机、对照临床试验也证实二甲双服对于预防糖尿病有重要作用170此外，地中海饮食有利于逆转糖尿病前期状态。Ivan等18证明了极低热量的生酮地中海饮食可以明显改善糖尿病前期、糖尿病和超重/肥胖患者的身体相关参数及代谢指标。出葡萄糖苜酶抑制剂（如阿卡波糖）也被证实可改善糖尿病前期患者的血糖水平，实现糖尿病前期逆转19o因此，包括健康饮食计划、定期体育活动、行为健康实践以及患者的体重减轻等改变生活方式的干预均对糖尿病前期的3种亚型有利，进而在糖尿病的治疗中也同样适用200（三）糖尿病糖尿病诊断标准为有多尿、多饮、多食、体重下降等典型症状，且FBG7.0mmol/L或餐后2h血糖11.1mmol/L或HbAlC>6.5%;无症状则不同时间2次检测满足上述血糖标准的任一条7o1 .特殊类型糖尿病：（1）单基因糖尿病：是由单个基因的1个或多个变异引起的遗传性疾病，约占所有糖尿病的3%,具有广泛的异质性，主要包括胰岛B细胞功能缺陷型和胰岛素作用缺陷型两大类8,包括新生儿糖尿病、青少年发病的成人型糖尿病（maturityonsetdiabetesoftheyoung,MODY线粒体糖尿病和自身免疫单基因糖尿病。由于具有单个基因变异引起的特点，使得精准医疗成为可能，具有某些特定基因缺陷的患者可能更适合某种特定药物，如MoDY和杂合子HNFlA或HNF4A基因突变的患者对磺版类药物高度敏感210(2)继发性糖尿病：胰源性糖尿病：胰腺广泛损伤后可能会引起胰源性糖尿病，包括急性和慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺切除术后等，其中胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitisdiabetesmellitus,PPDM)是最常见且重要的一类胰源性糖尿病，是成人新发糖尿病的第2大常见原因，仅次于T2DM22LPPDM的病理机制十分复杂，目前尚不完全清楚，可能与胰岛细胞数量减少、自身免疫反应、局部或全身炎症反应以及胰岛素-肠促胰岛素轴的改变有关23L通常可以使用二甲双服和胰岛素来治疗24,此外，胰酶补充剂也广泛应用于治疗PPDM22,胰腺切除术后PPDM患者还可采用自体胰岛移植的方法25o内分泌疾病性糖尿病：内分泌疾病如皮质醇分泌增多症、嗜铝细胞瘤、甲状腺功能亢进症、肢端肥大症等引起糖皮质激素、肾上腺素、甲状腺激素、生长激素等异常增高，导致血糖升高26o库欣病的糖尿病患病率为40%45%,肢端肥大症人群的糖尿病患病率约为27%27o糖皮质激素会降低胰岛素敏感性，减少胰岛素分泌。此类型的继发性糖尿病患者需要首先治疗原发病，随着原发病得以缓解，血糖也会随之下降。其他继发少见糖尿病：包括药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病、遗传综合征相关性糖尿病等。2.T1DM:多数是自身免疫性疾病，部分为非自身免疫的破坏所致，其特征是由于佟田胞破坏导致胰岛素产生绝对不足。T1DM首选胰岛素注射治疗，干细胞和胰岛移植也显现具有一定疗效28o（1）自身免疫型（IA型）：B细胞出现自身免疫性破坏，起病时间通常难以发现，是由胰岛细胞、GADA.胰岛素和酪氨酸磷酸酶样蛋白的特异性自身抗体破坏细胞引起的29,可采用胰岛素以及免疫调节方法治疗。（2）特发型（IB型）：指那些具有T1DM征象但各种胰岛自身抗体阴性的TlDM,在儿童和青少年中发病率较高。Vipin等30报道了110例年龄18岁的TlDM患者，发现近30%的印度患者在T1DM发病时,胰岛抗体均呈阴性。目前特发型TlDM的机制尚不清楚。此类患者需要注射胰岛素替代治疗或进行胰岛移植。（3）暴发型（IC型）：是TlDM的一种亚型，其佟田胞在几天或1周内被破坏，极易引起严重的糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosis,DKAX暴发型T1DM是包括日本在内的东亚国家T1DM的常见亚型，西方国家很少见31o韩国新诊断为T1DM的患者中，暴发型T1DM的患病率为3.2%29o诊断标准如下:DKA症状严重血PH值6.9;空腹血糖16mmol/L,HbA1c8.7%,空腹C肽0.3g