脓毒症急性肾损伤血液净化治疗的现状与展望2023.docx

脓毒症急性肾损伤血液净化治疗的现状与展望2023摘要血液净化是脓毒症急性肾损伤的主要治疗手段，包括替代肾脏功能的肾脏替代治疗和以调节免疫反应为主的非肾脏替代治疗。血液净化治疗的现状并不乐观，尤其是血液灌流，通过非选择性吸附清除血循环中的炎症介质以期达到降低炎症反应、调节免疫反应的目的，不仅没有改善生存反而带来伤害。相应地，选择性吸附，如多黏菌素B血液灌流柱、清除有害物质同时补充有益物质的血浆置换略胜一筹，但是证据等级较低，需要高质量的研究进一步证实。基于现状，选择合适的时机、患者人群、治疗靶点和研究终点及血液净化设备自身优化，是目前正在着手和今后的研究方向。关健词：脓毒症；急性肾损伤；炎症介质；血液净化；滤过；吸附；血浆置换脓毒症是一种由于宿主对感染的失调反应导致危及生命的器官功能障碍1。脓毒症相关急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是脓毒症最常见的器官功能障碍，60%的脓毒症患者会发生AKI,显著增加了脓毒症患者的不良预后，脓毒症AKI患者的病死率明显高于非脓毒症AKl患者(70.2%比51.8%,P<0.001)2o重症患者的高容量血液滤过(IVOIRE)研究有相似的结果，对于需要连续肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)、心血管序贯器官衰竭评分(sequentialorganfailureassessment,SOFA)为34分的脓毒症AKI患者,90d病死率高达50%90%3o有关脓毒症AKI的治疗并没有特异性治疗手段，除了原发病治疗以及优化血流动力学、避免应用对肾脏有损伤的药物等肾脏保护性治疗策略外，血液净化是目前主要治疗手段4。血液净化是利用净化装置通过体外循环方式清除体内代谢产物、异常血浆成分以及蓄积在体内的药物或毒物，以纠正机体内环境紊乱的一组治疗技术。血液净化包括血液透析、血液滤过、血液灌流、免疫吸附和血浆置换等，其中血液透析、血液滤过及血液透析滤过为常用的肾脏替代治疗(renalreplacementtherapy,RRT)技术，其他为非RRT技术，也就是狭义的血液净化技术。本文主要就脓毒症AKI的血液净化治疗的现状和展望作简单总结,非RRT是本文重点。1现状1.1 RRT1.1.1 时机RRT能够快速纠正危及生命的AKI并发症，如严重的高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿等。然而，早期应用RRT不可避免地将患者暴露于更多的医源性并发症，如低血压、出血、感染、低体温，以及RRT相关生物不相容性反应等5。现有证据不支持在出现危及生命的并发症前就启动RRT,即早期RRT6。但是进一步推迟启动时机，不仅不会进一步改善预后，反而导致病死率增加等不良预后发生7。一个有关脓毒症AKl的多中心随机对照研究randomizedcontrolledtrial,RCT)勺中期结果发现早期组和晚期组的病死率没有显著性差异，晚期组93例(38%)患者最终并没有接受RRT,导致此研究被提前终止网。1.1.2 剂量有关脓毒症AKI患者RRT剂量的研究证据建议实际交付剂量2025mL(kgh),更高的剂量或高容量血液滤过并不能带来更多获益，并且建议不能为了达成交付剂量而一味增加处方剂量，应该寻找并处理不能实现交付剂量的原因9。1.1.3 模式研究数据显示透析和滤过，间断、连续和持续缓慢低效率透析在预后方面没有显著性差异然而,对于血流动力学不稳定的患者，或许更多获益于CRRT13o另外,在一项回顾性多中心试验中，25750例出院时存活的重症AKI患者根据初始RRT模式，CRRT或间断血液透析(intermittenthemodialysisJHD)iS行分组。该研究表明，以IHD作为RRT的主要方式治疗的患者肾脏恢复可能较低14。然而,这些研究并没有局限于脓毒性AKI患者。现有证据提示临床医生可以根据自己对模式掌握的程度选择熟悉的模式，但是如果是CRRT,需要完成交付剂量20-25mL4kgh),如果是间断RRTf需要完成尿素清除指数(Kt/V)3.9/周的透析剂量。1.2 非RRT脓毒症相关AKl的病理生理机制尚不完全清楚，可能与病原微生物导致失控的炎症反应相关15。因此，清除循环中的病原体、内毒素、炎症介质等成为治疗脓毒症AKI的方法。前期靶向清除单一炎症介质来治疗脓毒症及脓毒症AKI的尝试是失败的。而血液净化可以通过非特异性清除致病因子，降低炎症反应水平，促进免疫稳态恢复，成为治疗脓毒症AKl的重要手段16-17。1.2.1血液滤过通过膜的优化，比如利用膜与不同极性或电荷离子相互作用增强膜的吸附能力、增大膜的分子截流量等来增加对于内毒素、炎性介质等的清除发挥治疗作用。1.2.1.1 甲基丙烯磺酸钠丙烯睛共聚物69表面处理(acrylonitrileandsodiummethallylsulfonatecopolymer69surfacetreatment,AN69ST)膜AN69ST膜在AN69膜基础上，利用阳离子聚合物聚乙烯亚胺(polyethyleneimine,PEI)进行表面处理，降低表面负电荷，减少AN69膜对大分子质量的蛋白如纤维蛋白原、缓激肽和Xn因子的吸附，降低尿毒症患者发生过敏反应的风险；同时在肝素生理盐水预冲时可以结合肝素，减少高危出血患者的出血风险和滤器凝血的可能。同时保留AN69膜独特的吸附性能，能够长时间、稳定地吸附低中分子质量的蛋白，包括炎性介质，如白细胞介素(interleukinJL>6、高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox,HMGB1)18-19o1.2.1.2 OXiriS膜在AN69膜的基础上涂覆多层线性PEI阳离子聚合物，在保持AN69、AN69ST的吸附能力同时，增加了通过离子键吸附表面为负电荷的内毒素的能力。Wang等20meta分析发现CRRT联合OXiriS膜降低了脓毒症患者7、14、28d病死率，降低了SOFA评分、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的剂量、血乳酸和IL-6水平,缩短了重症监护病房(intensivecareunit,ICU)住院时间。但是，由于此meta分析的研究方法、证据等级较低，也受到一些学者的质疑21。1.2.1.3 聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)膜PMMA膜因其吸附能力同样被用于脓毒症的治疗。Matsuda等22研究发现与聚丙烯睛膜相比，PMMA膜能够改善脓毒症患者的28d存活率(83.3%比30.8%)oNakamura等23就AN69ST膜和PMMA膜对于炎症介质吸附能力进行了比较，发现二者的能力是不同的。AN69ST膜对于HMGB-1、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、IL-8、单核细胞因子的吸附能力较PMMA膜强,而PMMA膜对于IL-6的吸附能力强于AN69ST膜。以上结果提示给予患者个体化治疗的重要性。1.2.1.4 高分子截流量(highcut-off,HCO)膜HCO膜是通过扩大膜孔径，增加分子截流量，增加中大分子物质的清除。显然，这些膜被证明可以清除炎症介质。在一些小样本的研究中，相较于连续性静脉静脉血液滤过(continuousveno-venoushemofiltration,CVVH)zHC0-CVVH可降低脓毒症、脓毒症AKl患者细胞凋亡指标，降低循环IL-6、TNF-a水平，HCO-CVVH的应用可以改善血流动力学、缩短ICU住院时间和降低ICU住院病死率24-26。但是，膜孔径的增加，也会增加无需被清除的蛋白的清除。同样，虽然清除了一些炎症介质，但并不能降低血中的浓度，也缺少高质量、大样本的RCT研究来证实。1.2.2血液灌流血液灌流是一种将患者的血液与吸附材料接触的技术。通过范德华作用、静电作用和(或)疏水作用，一些分子能够附着在这些材料上而被清除，不需要特别的截流分子的手段。这些吸附材料的生物相容性问题基本得到解决。重要的是，血液灌流不是RRT技术，可以联合RRTo1.2.2.1 多黏菌素B血液灌流柱®(PMX)PMX是一种由聚苯乙烯纤维与多黏菌素B结合而成的吸附性药柱，用于清除脓毒症和感染性休克患者血中的内毒素。体外研究证明，内毒素水平在PMX血液灌流开始几分钟内就迅速降低27。然而，PMX血液灌流对脓毒症患者的生存益处仍然存在争议。PMX的第一个RCT研究EUPHAS,纳入了64例腹腔G-细菌感染的感染性休克患者，PMX血液灌流改善了血流动力学、呼吸功能，降低了SoFA评分以及28d病死率28。第二个是ABD0MIX研究，纳入了243例腹腔感染导致感染性休克的患者，不限制细菌种类，PMX治疗没有显著影响28d病死率29。第三个大样本双盲RCT研究EUPHRATES,同样没有限制细菌种类，首次将内毒素水平(endotoxinactivityassay,EAA)0.60作为纳入标准，未发现生存获益30。然而，随后的posthoc分析显示PMX治疗能够显著提高EAA0.60-0.90患者的生存获益，即降低28d病死率;虽然EAA水平降低13%,但是，两组之间没有显著性差异，也因此对该策略的临床影响和EAA作为可靠终点的使用提出了质疑31。Osawa等32应用一种新的基于机器学习的方法，即因果森林，对Jseptic-DIC和Euphrates研究进行了二次统计分析，这个研究将PMX血液灌流的潜在获益人群识别了出来，即国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)>1.4或乳酸>3mmol/L的高内毒素血症的脓毒症患者，也为今后的临床和研究提供了证据和思路。1.2.2.2 CytOSOrb®血液灌流柱CytoSOrb®是由聚苯乙烯、二乙烯基苯和聚乙烯毗咯烷酮共聚物组成的血液灌流吸附柱，因其生物相容性好、使用简单的安全特性，被用于吸附清除血中的炎症介质，治疗脓毒症和脓毒症AKIo有研究显示了Cytosorb®潜在的价值33-34。但是近期几个RCT研究均未发现生存获益，甚至有前瞻性研究发现有潜在风险35-37。一项针对新型冠状病毒肺炎(CoVID-19)合并严重急性呼吸窘迫综合征的患者进行体外膜氧合治疗的小型试验发现，Cytosorb®治疗组与对照组30d存活率分别为3/17(18%)和13/17(76%)(P=0.0016),Cytosorb®血液灌流吸附治疗组病死率增加了58%38oWendel等39前瞻性纳入96例顽固性感染性休克患者(血管活性药物依赖指数3且循环IL-61000ng/L),使用倾向评分对基线资料进行匹配,其中48例在休克发生后24h内应用Cytosorb®血液灌流吸附，其结果显示对照组病死率42%低于治疗组67%(P=0.024)o根据以上证据，Cytosorb®似乎不能显著影响脓毒症等以高炎症反应为主要特征的疾病的临床表现和预后，包括血流动力学、细胞因子水平、器官功能和病死率。为此，有一篇社论公开批评德国对于CytoSorb®的公共资金资助，强调目前缺乏令人信服的支持其有效性的文献及其不合理的成本花费40。1.2.2.3 健帆系列血液灌流柱健帆系列血液灌流柱是由苯乙烯-二乙烯基苯共聚物制成的中性大孔树脂，包括HAl30、HA230、HA330和HA380,其中HA330和HA380的树脂孔径为5060ku,适用于以急性炎症反应为主要特征的临床问题的治疗，如脓毒症、创伤、烧伤、胰腺炎和各种细胞因子释放综合征，并从一些小样本的临床研究中得到证实41-42。1.2.2.4 SeraPh100®血液灌流器SeraPh-100®是一种新型的用以清除血中病原体的血液灌流器，含有末端附着肝素的超高分子量聚乙炸珠，能够结合并固定病原体，包括细菌、