最新妇科恶性肿瘤患者贫血诊治的中国专家共识（2023年版）.docx

最新妇科恶性肿瘤患者贫血诊治的中国专家共识（2023年版）1 .概述贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。由于红细胞容量测定较为复杂，临床上常以血红蛋白（hemoglobin,Hb）浓度来代替。中国血液病专家认为在我国海平面地区，成年男性Hb<120gLz成年女性（非妊娠状态）Hb<110gLz孕妇Hb<100gL即可诊断贫血。肿瘤相关性贫血（cancerrelatedanemia,CRA）是指肿瘤患者在其疾病发展过程中或者肿瘤治疗（如手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等）过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病或并发症之一，显著影响着患者的生活质量qualityoflife,QoL）及抗肿瘤治疗效果2叫为了深入了解恶性肿瘤患者的贫血发病率及其治疗状况，已有多项大型研究公布了结果。欧洲癌症相关的贫血调查（Europeancanceranaemiasurvey,ECAS）是一项旨在评估癌症患者贫血的发生及治疗情况的前瞻性研究,共纳入了来自欧洲24个国家的748个癌症中心的15367名癌症患者，其结果显示，入组时有39.3%的癌症患者存在贫血，在6个月的调查期内,67.0%的癌症患者发生贫血，其中Hb<100gL者约39.3%;37.1%在未开始抗肿瘤治疗时已发生贫血，化疗组的贫血率升高至50.5%放化疗组为43.5%放疗组为28.7%;在不同癌种中，妇科肿瘤患者的贫血发生率最高（81.4%）,其次为肺癌（77.0%）、淋巴瘤（72.9%）、白血病（67.7%）、乳腺癌（62.2%）、胃肠道肿瘤（60.8%）、头颈部肿瘤（51.7%）、泌尿道肿瘤（50.7%）o美国一项对20082018年诊断为妇科恶性肿瘤的939名患者（496例子宫内膜癌、258例卵巢癌、126例子宫颈癌、47例外阴癌、12例阴道癌）的回顾性队列研究显示，在确诊时，20%的患者存在贫血，在确诊后的6个月内，67%的患者出现贫血，但贫血患者中仅1/3接受了贫血评估，接受了贫血治疗者不足一半。国内一项开放性、多中心、非干预性的横断面调查，纳入97家医院7324例成年恶性肿瘤患者，贫血总体发生率为49.2%,其中泌尿系统肿瘤的贫血发生率最高（62.9%）,其次是妇科肿瘤（60.3%）和胃肠道肿瘤（51.1%）。可见，贫血在妇科恶性肿瘤患者确诊时已普遍存在，并且常在肿瘤治疗过程中进一步加重，但目前对贫血的评估和管理容易被忽视。妇科恶性肿瘤相关性贫血（gynecologicalcancerrelatedanemia,GCRA）作为肿瘤整体治疗的一部分，也应受到关注和重视，相关的专家共识也亟待发布，以期通过对GCRA的全程管理，进一步改善妇科肿瘤患者的生活质量并延长生存期。2 .病因与机制GCRA的病因和发病机制复杂，可能是由于患者失血过多、红细胞破坏过多、红细胞生成不足或多种因素综合导致。总的来说，可归结为肿瘤相关因素、治疗相关因素和患者自身相关因素，但多数情况下是多因素的结果，难以严格区分【7，叫2.1 肿瘤相关因素失血熠多：阴道不规则流血是子宫颈癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的主要临床症状；肿瘤侵犯血管、器官可以导致慢性失血。因此，贫血十分常见，甚至出现重度贫血、失血性休克等。造血减少：如肿瘤侵及骨髓、肿瘤性疾病诱导机体产生造血负调控因子(如干扰素肿瘤坏死因子等)等会影响造血功能1,叫2.2 治疗相关因素手术：是妇科恶性肿瘤的主要治疗手段，作为有创性治疗，术中均可能发生出血，特别是晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术以及转移复发子宫颈癌和子宫内膜癌等盆腔廓清手术等【叫放疗：作为妇科恶性肿瘤的另一主要的治疗手段，盆腔是主要的放疗区域，而骼骨是成人的重要造血骨髓部位。因此放疗会影响其造血功能而导致贫血。化疗：化疗是治疗妇科恶性肿瘤的常用方法，且疗程数较多，骨髓抑制是其最常见的不良反应。其机制包括：化疗药物通过诱导骨髓基质细胞损伤、造血微环境交感神经系统损伤、造血干细胞衰老而介导机体发生骨髓抑制，且可能出现蓄积现象，导致贫血随着化疗周期增多而加重口叫此外，化疗药物如顺粕，除了促进红细胞凋亡以外，还可以导致相关的肾毒性，会造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)减少而引起贫血。靶向治疗和免疫治疗：靶向药物和免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)亦有血液学毒性,如卵巢癌的主要靶向治疗药物之一聚二磷酸腺甘核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribosepolymerase,PARP)抑制剂(奥拉帕利、尼拉帕利、氟嘤帕利、帕米帕利等)可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13,其中PARP1调节骨髓或血液系统的细胞分化zPARP2在调节红细胞生成过程发挥作用】。因此，贫血是PARP抑制剂的主要不良反应之-,它也是导致药物减量和停药的常见原因。ICI则会诱导机体发生免疫反应进而发生贫血。2.3 患者自身相关因素营养不良：妇科恶性肿瘤患者常常合并营养不良进而导致造血原料不足引起贫血，如铁、叶酸和维生素B12缺乏；合并其他疾病：如慢性肾脏疾病(chronickidneydisease,CKD)会导致EPO绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素抑制红细胞生成和促进红细胞凋亡而发生贫血【13,3 .临床表现及GCRA对患者的影响3.1 临床表现GCRA可以影响全身各个系统器官，引起多种症状。这些症状的严重程度取决于贫血的程度、发病速度和合并症情况网。可表现为皮肤粘膜苍白、乏力、头晕、头痛、萎靡、失眠、多梦、耳鸣、眼花、注意力下降、记忆力减退，还可引起消化功能下降，出现腹部胀满、食欲减退、大便的规律和性状改变及吞咽困难等，严重贫血还会影响呼吸及循环系统，出现气短、心悸、心率加快，甚至贫血性心脏病，严重影响患者生活质量。3.2 对患者的影响3.2.1 促进肿瘤进展贫血导致的组织缺氧状态，更易使组织产生大量的血管生成因子，新生血管的产生可促进肿瘤病变进展。此外，异体输血还可能导致免疫抑制和肿瘤复发，这也是临床关注的问题口5-17。3.2.2 推迟或者中止治疗贫血导致患者对化疗或放疗的耐受性降低，推迟治疗的正常实施或者降低化疗药物的剂量；严重贫血者，甚至可能中止治疗，从而影响患者的预后。3.2.3 增加输血及其相关风险输血是治疗严重贫血的传统方法，但是输血可能导致相关并发症，如增加感染血液传播疾病如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、病毒性肝炎等的风险。3.2.4 对生存预后的影响研究表明，贫血是影响患者生存预后的独立因素。尤其对于接受放化疗的患者，贫血可能因导致肿瘤组织的乏氧状态而降低放化疗的敏感性或是导致治疗的延迟甚至未完成网。美国一项纳入168例IIIVA期子宫颈癌患者的回顾性研究显示【同，治疗前Hb120gL119100g/L或<100gL3组患者的3年无进展生存(progression-freesurvival,PFS)率分别为73%、71%和62%(P<0.001)。纳入7项研究、共1495名子宫内膜癌患者的系统评价和Meta分析结果显示，术前贫血患者的5年总生存(overallSurvival,OS)率和无瘤生存(disease-freesurvivalzDFS)率显著低于不贫血患者,因此术前贫血可预测子宫内膜癌患者不良生存结局C叫另一项关于卵巢癌的系统评价和Meta分析纳入了5项研究、共856名患者，结果显示，化疗前Hb<120gL预示OS更差】。来自日本妇科肿瘤学组(JaPanGynecologicOncologyGroupzJGOG)3016的一项回顾性研究分析显示mi,紫杉醇联合卡钠(Paclitaxel-Carboplatin,TC)方案治疗的622例卵巢癌患者中，与Hb>80gL者相比，Hb<80gL者的延迟化疗及化疗减量的比例更高，中位PFS更短(分别为777天和I100天)，相差近1年。共识意见：妇科恶性肿瘤患者本身以及在治疗过程中，常常合并有贫血的发生。贫血将影响患者的生活质量，并可能导致肿瘤进展、治疗推迟与治疗中止及不良预后，临床工作中应该给予高度重视。4 .评估与诊断4.1 贫血的评估如果患者的Hb基线值较高，就可能掩盖其合并的贫血，因此，当Hb110gL时或Hb较基线值下降20gL时均应启动GCRA评估，包括贫血相关的症状、体征以及实验室检查，见图"22,23。常规检查包括：血常规、外周血涂片、网织红细胞Hb含量和网织红细胞计数；血清铁蛋白、总铁结合力(totalironblindingcapacityJIBC)和转铁蛋白饱和度(transferrinsaturationzTSAT);叶酸、维生素Bl2、乳酸脱氢酶；粪便隐血试验等。必要时还应进行骨髓检查、Coombs试验、胆红素测定等122,23。检测慢性炎症相关的指标，如C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、纤维蛋白原、红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)等,以鉴别是否存在功能性铁缺乏。因妇科恶性肿瘤贫血最常见为缺铁性贫血【24】，故本共识侧重于缺铁性贫血的评估及诊治。图1GCRA评估流程22,234.2 贫血的诊断应详细询问现病史、家族史、月经史，生育史、营养状况、危险因素暴露情况等，可帮助了解贫血发生的时间、速度、程度、并发症、可能的病因、诱因、治疗反应等。而全面的查体及实验室检查等可为进一步确定贫血的严重程度、类型等提供重要线索及依据。4.2.1 贫血的分类导致妇科恶性肿瘤患者贫血的原因较多，应在开始治疗前确定贫血的特征及任何潜在的、可纠正的合并症。基于不同的特征，贫血有不同的分类。如按照贫血发生的速度可分为急性贫血、慢性贫血；按照骨髓红系增生情况可分为增生不良性贫血和增生性贫血；按照红细胞形态可分为大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血，见表1；根据病因不同可分为红细胞生成减少性贫血、红细胞破坏过多性贫血、失血性贫血。表1贫血的分类口，2贫血类型概述鉴别诊断大细胞性贫血MCV>WOfIMCHC32-35%巨幼细胞贫血、伴网织红细胞大量增生的溶血性贫血、骨髓增生异常综合征、肝脏疾病正常细胞性贫血MCV80-1OOfIMCHC32-35%再生障碍性贫血、溶血性贫血、骨髓病性贫血、急性失血性贫血、放疗或化疗相关贫血小细胞低色MCV<80fl缺铁性贫血、铁粒幼细胞贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、慢性疾病性素性贫血MCHC<32%贫血、地中海贫血网织红细胞网织红细胞0.慢性疾病性贫血、溶血性贫血、铁减少5%缺乏、骨髓抑制或浸润网织红细胞增多网织红细胞1.5%溶血、化疗所致、自身免疫注：MCV,红细胞平均体积；MCHC,平均红细胞血红蛋白浓度4.2.2 贫血的严重程度分级国际上贫血的诊断分级标准主要有两个分别是为美国国立癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCI）和世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）标准25,26,国内也根据临床实践和治疗方法进行了分级11,2凡不同标准的定义见表2。表2贫血严重程度分级分级标准（Hb,g/L）贫血分级NCl标准【25】WHo标准【26】中国标准L27。级（正常）正常值下限1201101级（轻度）Ioo正常值下限11011991<1102级（中度）80-<1008010961903级（重度）<80