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非编码RNA在结肠癌糖代谢重编程中的作用张军1，2,欧阳满照2(L广东医科大学研究生学院，广东湛江524023；2.南方医科大学顺德医院胃肠外科，广东佛山528300)作者：张军E-mail：通信作者：欧阳满照E-mail：摘要:肿瘤细胞的代谢与正常细胞明显不同，其中，葡萄糖代谢异常便是肿瘤代谢的最显著特征。因此，糖代谢重编程一直是肿瘤领域的重要研究热点，近年来，与肿瘤代谢重编程相关的众多生物分子相继被发现，其中，各种非编码rna(Non-codingRNAszncRNAs),包括microRNAs(miRNAs)长链非编码rna(longNOn-Coding,IncRNAs)和环状rna(circularRNAs,circRNAs),已经被证实在肿瘤的糖代谢重编程中发挥重要作用。本文综述了非编码rna在结肠癌(CRC)糖代谢中的作用，并探讨了相关机制，以期找到潜在的、有效的靶向治疗CRC的方法。关键词：MiRNAs：Lncrnas：CircRNAs；结肠癌：糖代谢Roleofnon-codingRNAinglucosereprogrammingincoloncancerJunzhang12,Manzhaoouyang2(1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalUniversity,GuangdongZhanjiang524023;2.DepartmentofGastrointestinalSurgery,ShundeHospital,SouthernMedicalUniversity,GuangdongFoshang)Author:ZhangJunE-mail:CorrespondingAuthor:OuyangManzhaoE-mail:Abstract:Themetabolismoftumorcellsisobviouslydifferentfromthatofnormalcells,amongwhichabnormalglucosemetabolismisthemostsignificantfeatureoftumormetabolism.Therefore,glucosemetabolicreprogramminghasalwaysbeenanimportantresearchfocusinthefieldofcancer.Inrecentyears,manybiomoleculesrelatedtotumormetabolicreprogramminghavebeendiscoveredsuccessively,amongwhich,variousnon-codingRNAs(ncRNAs)zIncludingmicroRNAs(miRNAs)zlongnon-codingRNAs(IncRNAs)andcircularRNAs(circRNAs)havebeenproventoplayimportantrolesintumorglucosemetabolismreprogramming.Inthisreview,wereviewedtheroleofnon-codingRNAinglucosemetabolismofcoloncancer(CRC)andexploredtherelatedmechanisms,withaviewtofindingpotentialandeffectivetargetedtherapiesforCRC.Keywords:MiRNAs:Lncrnas;CircRNAs;Coloncancer:glucosemetabolism在全世界范围内，结肠癌(CRC)目前是仅次于肺癌以及乳腺癌的第三大常见癌症。作为全世界发病率最高的消化道肿瘤，在2020年，全世界有超过193万人被新确诊为直结肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%,而在全球100o万因癌症死亡病例中，结直肠癌超过93万，占比9.4%,仅次于肺癌1。近年来，由于治疗方法的改进，包括结肠切除、化疗、靶向治疗和免疫治疗，结肠癌(CRC)患者总的5年相对生存率约为64%。对于早期CRC,以手术切除为主，结合化疗等综合治疗，患者5年生存率可以达到90%,甚至95%以上2。然而,最新数据表明，我国83%的结直肠癌患者在首次确诊时处于中晚期，其中44%的患者已经出现了肝、肺等部位的转移，从而失去了手术的机会3。影响结肠癌患者生存期不仅是癌症的分期，还有各种治疗手段的有效性。最近大量研究表明，代谢重编程参与结肠癌发生发展,对结肠癌的治疗效果有重要影响，与术后复发、耐药等情况密切相关4。其中，糖代谢异常是结肠癌代谢重编程最显著的标志。糖代谢重编程往往涉及到代谢酶(如HK2、PKM2等)或者代谢相关基因(如C-MYC)的表达差异，其中的调控机制尚未完全明确5。非编码rna(Non-codingRNAs,ncRNAs),一种从基因组上转录而来但不翻译成蛋白就能行使各种的生物学功能的RNA分子，被发现在结肠肿瘤组织中异常表达，在这些差异表达的非编码RNA中，多种已经被证实能影响葡萄糖代谢酶的表达(如图1)和活性或激活与代谢相关通路(如图2)从而改变结肠癌细胞糖代谢的方向和进程。在这篇综述中，我们将总结以往发现与结直肠癌糖代谢相关的非编码RNA,并探讨其中作用以及机制，希望能找到更多潜在的、有效的结肠癌(CRC)早期检测和治疗的靶点。IGLUT卜miR-874.3p miR-32BmiR4855p 4miR-76O KGlucose ,HK21 -6 1-LncRNA MCP2L-AS1CsrCACX： ICrtcDBNND4CLncrna AWPPMJvlAcroRNA-9 mlR-445 miR-143 miR-54a-5p K- mlR-125b5p -LncRNA ARSR -LncRNA DAZUR> Fructose-2.6-biphosphate图1所示:非编码rna通过调控糖酵解途径、有弧氧化途径和戊糖磷酸醇过程的关键解和GLUT影响结肠癌糖代谢代重编程。图2所示:非编码rna通过调控糖代谢相关通路与基因影响结肠癌糖代谢重编程.1 MiRNAsandglycometabolismMicroRNA(miRNA)是一类内生的、长度约20-24个核甘酸的小RNA,近年来,科学家开始认识到这些普遍存在的小分子在基因表达调控中有着广泛的作用，据推测，miRNAs调节着人类大约三分之一的基因。microRNAs对靶基因的调控方式大致可分为三种：第一种是切断靶基因的mRNA分子一作用时与靶基因完全互补结合，作用方式和功能与SiRNA非常相似，最后切割靶基因的mRNA。靶基因mRNA断裂后，无PoMA)的分子的3'端加上多个U并很快降解；第二种是抑制靶基因的转录一作用时与靶基因不完全互补结合，从而抑制基因的转录但不影响mRNA的稳定性，这是目前发现最多的方式。第三种是结合抑制一一具有以上两种作用模式。随着科学人员对miRNAs研究的深入，miRNAs在肿瘤中的作用也被揭晓。近年来，越来越多的miRNAs被发现参与肿瘤细胞糖代谢的调控,包括糖酵解途径、戊糖磷酸途径(PPP)、糖摄取和氧化磷酸化。1.1 MiRNAsinvolvedinglucoseuptake葡萄糖摄取是糖代谢的第一步，葡萄糖的代谢取决于细胞对葡萄糖的摄取速度。糖的摄取速度的往往由细胞的需求决定，然而，在肿瘤细胞中，即使是在氧气存在和线粒体功能充分的情况下，癌细胞摄取葡萄糖的速度依然会显著增加8.在结肠癌细胞中，葡萄糖摄取速度也会增加，MiRNAS在其中发挥调控作用。众所周知，葡萄糖无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞，细胞对葡萄糖的摄入需要借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUTS)转运功能才能得以实现,miR-181a和miR-328通过对GLUTs的调控增强结肠癌细胞的糖摄取。机制上，miR-181a在结肠癌组织中表达上调，抑癌基因PTEN是miR-181a的直接靶点，miR-181a与PTEN的完全互补结合能使PTENmRNA快速降解，PTEN的抑制增加了AKT的磷酸化，AKT的磷酸化最终会导致结肠癌细胞中GLUT1的表达上调。同样，miR-328能与编码GLUTl的Se)IUtecareerfamily2member1(SLC2A1)结合从而抑制GLUTl的转录，但结肠癌细胞中miR-328的下调促进了糖摄取10。1.2 MiRNAsinvolvedinaerobicglycolysis瓦博格效应指的是在氧气足够情况下，肿瘤细胞的糖酵解途径依然活跃，因此也称有氧糖酵解11。MiRNAs被证明参与了结肠癌糖代谢重编程，其中包括通过靶向主要代谢酶、转录因子、癌基因或肿瘤抑制因子以及代谢相关信号通路来参与结肠癌细胞的有氧糖酵解。1.2.1 MiRNAsinvolvedinaerobicglycolysisbydirectlytargetingmetabolicenzymes己糖激酶(hexokinase,HK)是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶，也是糖酵解途径的限速酶12。70多年前WarbUrg就发现了肿瘤的糖代谢重编程，肿瘤细胞中大约60%的ATP来源于糖酵解途径，在切除的结肠癌的组织中已经证实其HK的含量是增高的，当病灶发生转移时，HK的活性或表达会更高,而在四种HK的同工酶中，HK2与肿瘤相关性最大13。最近有研究表明，结肠癌中HK2的表达上调与MicroRNA-98>miR-4458以及miR-143在结肠癌组织中的下调有关口4-16。研究表明，HK2是MiCrc)RNA-98、miR-4458以及miR-143的直接靶点，以上三种MiRNA都可以通过与HK2编码基因直接结合降低HK2的活性与表达，从而抑制抑制糖酵解。磷酸甘油酸激酶(PhC)SPhoglyCeratekinaSe,PGK)同样是糖酵解的关键酶，也是每种生物得以生存的必须酶,该酶的缺乏可引起生物体代谢等功能的紊乱17o而在结肠癌患者的外周血单个核细胞和肿瘤组织中，PGK明显上调，且与结肠癌的发生发展密切相关。PGKI能被miR-548c-5p的负调控，而miR-548c-5p在结肠癌组织中的下调则促进了糖酵解，促进了结肠癌细胞的增殖18。丙酮酸激酶(PyrUVatekinase,PK)使磷酸烯醇式丙酮酸和ADP变为ATP和丙酮酸,是糖酵解过程中的最后一个限速酶19。结肠癌细胞的发生和耐药与丙酮酸激酶的激活密切相关，miRNA在其中发挥重要作用。有研究表明，miR122通过直接结合PKM2的3UTR诱导细胞凋亡、生长阻滞和抑制结肿瘤细胞的糖酵解，而结肠癌细胞中miR-122的下调促使结肠癌获得5-氟尿喀陡(5-FU)的耐药性20。1.2.2 MiRNAsinvolvedinaerobicglycolysisbythroughdifferentsignalpathwaysandmechanisms.Sushi-containingrepeatproteinX-Iinked2(SRPX2)在结肠癌症患者中与不良预后相关21,研究结果表明，SRPX2能促进结肠癌细胞的糖酵解°miR-192和miR-215是SRPX2打开结肠癌细胞糖酵解的关键钥匙,发现miR-192-5p(miR-192)和miR-215-5p(miR-215)通过下调结肠癌细胞中SRPX2的表达来抑制糖酵解。除此以外，在结肠癌中，miR-192和miR-215都因为PBK-Akt通路的激活而下调从而促进结肠癌进展22。PTEN是一种抑癌基因，通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制肿瘤的发生发