APL治疗中的若干问题.ppt
APL治疗中的若干问题治疗中的若干问题诊断问题诊断问题临床表现：血细胞减少和凝血异常临床表现：血细胞减少和凝血异常形态学检查：误诊率可达形态学检查：误诊率可达10%免疫表型：免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+CD T细胞相关（细胞相关（28%+）58%M3V 52%PMLbc 3断裂断裂细胞和分子遗传学检查：明确诊断、细胞和分子遗传学检查：明确诊断、MRD检测检测几种遗传学诊断技术比较几种遗传学诊断技术比较细胞水平细胞水平检测靶检测靶方法方法所需时间所需时间（h）优点优点缺点缺点染色体染色体t（15；17）核型分析核型分析1648特异特异费时、假阴费时、假阴性性t（15；17）FISH624不需有丝不需有丝分裂相分裂相不能识别融不能识别融合基因类别合基因类别DNAPML和和RARSouthern blot96168特异特异费时、费力费时、费力RNAPML/RAR转录本转录本RT-PCR46快速、敏快速、敏感感假阳性假阳性细胞核细胞核PML蛋白蛋白在核中异常在核中异常分布分布免疫荧光免疫荧光或免疫组或免疫组化化23快速、简快速、简单、便宜单、便宜可有假象可有假象APL 肿瘤细胞形态学特征肿瘤细胞形态学特征经典：经典：大多数（大多数（80%）粗颗粒型）粗颗粒型变异形：变异形：细颗粒细颗粒 1520%少见：少见：嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆浆 比值高，颗粒无或稀少）比值高，颗粒无或稀少）t（15;17）PMLRARt（11;17）PLZFRAR,NuMA RARt（5 ;17）NPM RARCD56(+)APLCD56:神经细胞粘附分子（NCAM）常在NK/T 细胞上表达CD56:可在AML表达，尤在有t(8;21)M2和 APL，CD56(+)(指表达20%)为不良预后Di Bona E etal:AML 171例：例：37例CD56（+）M4最低 4%M5最高（37%）APL占占32例：例：CD56（+）/（）年龄、性别、原始细胞数、CR率无差异，但三年复发率 有显著差异（71.4%对12%）CD56(+)APLFerrara F et al:100例例APL均有融合基因均有融合基因 15%CD56(+)CD56(+)CD56()CD56(+)：CR持续时间、总体生存率持续时间、总体生存率CD56()Itoth S et al:一例老年一例老年APL：CD5620%(+)初诊初诊71.4%（第一次复发）（第一次复发）75%（第二次复发）（第二次复发）:年龄、性别、WBC、Hb、PLT、Fg、基因、CRCD56(+)APL Murray CK et al 12例例CD56(+)均有均有t(15;17)APL 6例早期死亡例早期死亡 6例例CR3例在例在CR后后111155w复发复发 3例均例均CR（19.90.109w）CD56(+)APL预后差预后差易误诊易误诊APL的一种罕见的一种罕见AL 髓性髓性/自然杀伤细胞自然杀伤细胞AL免疫类型：髓性相关抗原免疫类型：髓性相关抗原CD33 自然杀伤细胞相关抗原自然杀伤细胞相关抗原CD56 共同表达共同表达 HLA-DR 和和CD16（IgFc 受体）缺乏受体）缺乏 t（15：17）缺乏缺乏细胞形态：与细胞形态：与M3v相似，细小颗粒相似，细小颗粒治疗：治疗：ATRA无效，需无效，需CT止凝血异常及其处理止凝血异常及其处理血小板减少原发纤溶亢进：膜联蛋白（annexin）DIC血管因素高白细胞血症、老年、血清肌酐 加重出凝血异常处理原则：处理原则：尽早应用ATRA，高白细胞血症时及时化疗输新鲜冰冻血浆、Fg或冷沉淀物保持Fg1.5g/L输血小板至30109/L以上不推荐常规应用抗纤溶药和肝素Annexin II细胞表面细胞表面Plg 和和tpA受体受体使使Plg 和和tpA在细胞表面与在细胞表面与Annexin II相连相连n有利于有利于Plg激活激活plasmin（主要纤溶酶）主要纤溶酶）APL肿瘤细胞表面有大量的肿瘤细胞表面有大量的Annexin II表达表达nplasmin异常大量产生异常大量产生 2 PI快速消耗快速消耗n血浆中大量活性血浆中大量活性plasmin蓄积蓄积纤溶出血纤溶出血目前治疗模式和疗效目前治疗模式和疗效诱导缓解治疗：诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类Ara-CATO巩固治疗：巩固治疗：每月一次的化疗方案2-3个疗程ATRA维持治疗维持治疗1-2年：年：小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRAATO长期无病生存率：长期无病生存率：75%治疗失败原因：治疗失败原因：复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药 诱导缓解治疗方案诱导缓解治疗方案化疗（初治）化疗（初治）七十年代：七十年代：DACR 50-60%八十年代：八十年代：DACR 70-80%治疗失败：初期：出血治疗失败：初期：出血 低细胞期：低细胞期：感染感染 耐药：耐药：10%20%患者患者化疗（初治）化疗（初治）DA：蒽环类总剂量蒽环类总剂量200-250mg/m2（DNR）蒽环类大剂量蒽环类大剂量300mg/m2 DA-DIda：初治疗效不低于初治疗效不低于DNR,目前多数学者：目前多数学者：第一线用药第一线用药AMSA：疗效不如疗效不如蒽环类蒽环类其他：其他：6-TG，VP-16无明显优点无明显优点HDAra-C：仅一项研究结果改善仅一项研究结果改善 其他研究毒性其他研究毒性 现一般不主张应用非蒽环类药物现一般不主张应用非蒽环类药物初治单一化疗诱导凝血异常初治单一化疗诱导凝血异常 APL 初治：初治：80%止凝血异常止凝血异常 化疗：止凝血异常加重化疗：止凝血异常加重血小板减少：血小板减少：血小板输注有肯定疗效血小板输注有肯定疗效 尤在高尤在高WBC者（早期出血死亡）者（早期出血死亡）肝素肝素 疗效不肯定疗效不肯定抗纤溶、纤维蛋白原补充抗纤溶、纤维蛋白原补充ATRA优点：优点：缓解率高（初治、复发）缓解率高（初治、复发）凝血异常快速改善凝血异常快速改善缺点：缺点：ATRA综合症（综合症（DA+DX）耐药耐药 （单一（单一ATRA、ATRA+化疗维持）化疗维持）ATRA使用中若干问题使用中若干问题时间时间:持续使用持续使用CR较短程使用佳较短程使用佳 短程短程:ATRA 5d继之化疗继之化疗剂量剂量:45mg/m2/d 25mg/m2/d 疗程相同疗程相同:CR 相同相同,副反应副反应 使用方法使用方法:ATRACT 不如不如 ATRA+CT (CT于于ATRA第第3天天),二年复发率二年复发率US Intergroup APL TrialTallman MS et al.N Engl J Med 1997;337:1021DA(n=174)ATRA(n=172)P HCR(%)69 72 0.56ID(%)14 11 0.52 3yr DFS(%)32 67 0.001Relapse(%)58 29 0.001结论结论:ATRAATRA单一治疗单一治疗APLAPL优于优于DADA，改善改善DFSDFS，减少复发减少复发European APL93 Trial Fenaux P，et al.Blood1999;94:1192ATRADA(n=109)ATRA+DA(n=99)P HCR(%)95940.97 RAS(%)20110.172yr EFS(%)77840.102yr Relapse(%)1660.04结论结论:ATRAATRA与与DADA同时开始诱导治疗同时开始诱导治疗APLAPL复发率低复发率低注注:入组患者年龄入组患者年龄6565岁岁,诊断时诊断时WBC5WBC510109 9/L/LUK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131ATRA-5d+DAT(n=119)ATRA+DAT(n=120)PHCR(%)70870.001ID(%)23120.02RD(%)720.034yr Relapse(%)3620 0.044yr OS(%)52 71 0.005结论结论:与化疗联合与化疗联合,ATRAATRA全程治疗较短程治疗效果好全程治疗较短程治疗效果好Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocolMandelli F，et al.Blood1997；90：1014多中心临床试验多中心临床试验,253例新诊断例新诊断APL入组入组诱导治疗方案诱导治疗方案:ATRA:45mg/m2/d,poHCR or Max 90d IDA:12mg/m2/dose,IV,on d2、4、6、8结果：可评估者结果：可评估者240例，例，HCR 95%、MCR 60%（84/139）、ID 5%、RD 0%结论：AIDA副作用小，容易耐受，疗效不比其他方案差Spanish PETHEMA TrialLPA96Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015多中心临床试验，多中心临床试验，123例新诊断例新诊断APL入组入组诱导治疗方案诱导治疗方案:AIDA结果：结果：HCR 89%、MCR 51%（48/99）、）、ID 9.8%、RD 1.6%Spanish PETHEMA TrialLPA96+LPA99Sanz MA，et al.Blood 2004；103：1237多中心临床试验，多中心临床试验，426例新诊断例新诊断APL入组入组诱导治疗方案诱导治疗方案:AIDA结果：结果：HCR 90%、MCR 48.7%(173/355)、ID 9.1%（出血：25/39、感染：11/39、RAS：2/39、其 他：1/39）、RD 0.7%（3/426）结论：与GIMEMA的结果相似，因此诱导缓解治疗中，似乎IDA与ATRA联合即可，并且副作用小RAS和感染和感染RAS的表现：呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等处理原则：及时发现，尽早治疗：DX 10mg IV，q12h，至少4d，或至症状完全消失。除非发生严重的RAS，ATRA可继续应用，直至HCR。感染：感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗影响影响HCR的预后因子的预后因子 ATRA+化疗：化疗：5%-10%未能达未能达HCR失败因素：失败因素：CNS出血、败血症、出血、败血症、RAS死亡死亡主要危险因子：老年，高WBC 早期耐药：罕见早期耐药：罕见11/500例例 有关诱导缓解治疗的若干结论有关诱导缓解治疗的若干结论标准诱导方案：标准诱导方案：ATRA+蒽环类为基础的化疗AIDA的作用：的作用：已被普遍接受诱导治疗失败原因：诱导治疗失败原因：出血、感染RAS：及时认识，积极治疗，已不是主要问题早期耐药：早期耐药：罕见，不要轻易改变治疗方案HCR时的时的MRD结果：结果：不能提示预后伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后诱导反应判断诱导反应判断细胞形态学变化：细胞形态学变化：偶尔ATRA4050天 ATRA耐药 原始细胞成熟延迟 不典型早幼粒细胞存在只要有只要有t（15；17）和和PML-RAR ATRA继续用继续用 CR诱导治疗测定残余病变诱导治疗测定残余病变意义不大意义不大 对预后、今后治疗无指导意义。对预后、今后治疗无指导意义。巩固治疗巩固治疗巩固治疗目标和方案巩固治疗目标和方案目标：目标：达MCR，9099%患者PCR（-）标准方案：标准方案：含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-3个疗程。蒽环类单药巩固有相同疗效蒽环类单药巩固有相同疗效ATRA与蒽环类药物联合似乎更有好处与蒽环类药物联合似乎更有好处Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocolMandelli F,et al.Blood1997;90:1014Breccia M,et
