EGFRTKI耐药后治疗策略.ppt
EGFR-TKI耐药后治疗策略表皮生长因子信号通路EGFR-TKI 获得性耐药机制 Major Mechanisms of Acquired Resistance Identified in Clinical Specimens Mechanism Estimated Frequency(%)EGFR TKI resistanceGenetic alterations in EGFRT790M mutations 50D761Y,T854A,and L747S mutations 5EGFR amplification 8Bypass signaling tractsMET amplification 5-22HER2 amplification 12PIK3CA mutations 5BRAF mutations 1 HGF overexpression 1 of 2 casesPhenotypic alterationsTransformation to small-cell lung cancer 3-14ALK TKI 耐药机制 ALK TKI resistanceGenetic alterations in ALK 所占比例所占比例%ALK secondary mutations(eg,L1196M)22-36 ALK gene amplification 7-18 Bypass signaling tractsEGFR activation 44KIT gene amplification 15Abbreviations:EGFR,epidermal growth factor receptor;TKI,tyrosine kinase inhibitor;HER2,human epidermal growth factor receptor 2;HGF,hepatocyte growth factor;ALK,anaplastic lymphoma kinase.酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al,2002(缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al,2004(无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al,2009Rosell et al,2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al,2012重复活检：观察越多，发现越多Sequist et al.Sci Transl Med 2011,Adapted;Sequist,ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MTKI获得性耐药的临床定义lEGFR TKI单药的治疗l存在EGFR敏感突变l或客观临床获益l疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al;J Clin Oncol.2010;28(2):357-60.Criteria for Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors1.Patient has received prior therapy with an EGFR TKI(monotherapy).2.Tumor genotyping confirms the presence of a typical EGFR mutationthat is associated with sensitivity to EGFR TKIs.Examples include exon19 deletions,L858R,and G719X.ORPatient achieves either a documented partial or complete response ORprolonged stable disease(6 months)based on RECIST or WHO criteria.3.Disease progression occurs despite uninterrupted exposure to an EGFRTKI within 30 days.4.Patient has not received additional systemic therapy sincediscontinuation of EGFR TKIs.Adapted from Jackman et al.26 Abbreviations:EGFR,epidermal growth factor receptor;TKI,tyrosine kinase inhibitor.问题一：现有的治疗模式如何处理TKI继发性耐药？(Continuous treatment beyond progression)l61名EGFR M+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFR TKIPD获得性耐药721 天洗脱期临床试验14 disease flare47 completed washoutmPFS19个月Chaft,et al.Clin Cancer Res 201123%发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验l184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月Yu HA,et al.2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗(纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间(月)时间(月)无进展生存率 总生存率 PFS(%)OS(%)局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)l所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼lPFS 1定义为进展4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗lPFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间Weickhardt AJ,et al.JTO.2012 Dec;7(12):1807-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l38例ALK+患者，28例(74%)进展 中位PFS1=9.0个月l27例EGFR突变患者，23例(85%)进展 中位PFS1=13.8个月l所有患者中位PFS1=10.3个月l51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗Weickhardt AJ,et al.JTO.2012 Dec;7(12):1807-14.首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8 13.86.2个月3.7 8.0接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间(月)PFS(%)Weickhardt AJ,et al.JTO.2012 Dec;7(12):1807-14.耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究lEGFR突变状态：70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)l两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR 0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR 0.79(0.48-1.29)0.34Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.l对EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗l化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.化疗+厄洛替尼相比基线的自家改善百分比(%)4020020406080PD或SDPR化疗4020020406080PD或SDPRPRPD/SDPRPD/SD治疗的最佳疗效活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究l回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63l易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月l易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月lPD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月Asami K,et al.Lung Cancer 2013;79:276-282.易瑞沙组短期3M(n=66)长期3M(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出现PD时 PFS 9个月49(74%)58(85%)0.11 ECOG PS 0-125(38%)49(72%)9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变l从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变Asami K,et al.Lung Cancer 2013;79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS 9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药lRR 4%；SD 63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月(范围2-46 个月)l无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大无EGFR-TKI治疗间期6个月 vs.5年(n=28)性别：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHO PS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间(天)267.0926吉非替尼再次挑战(%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗(%)27.839.3再次挑战：OSNamba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.1008060402000200400600800100012001400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P 0.001OS(%)吉非替尼再次挑战OS的COX分析Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.547
