磺脲类药物应用的回顾与展望.ppt

磺脲类药物应用的磺脲类药物应用的要点 口服降糖药物解析口服降糖药物解析 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 磺脲类药物应用的回顾与展望磺脲类药物应用的回顾与展望降血糖药物按作用机制分类降血糖药物按作用机制分类 胰岛素及类似物胰岛素及类似物 磺脲类、格列奈类磺脲类、格列奈类 二甲双胍二甲双胍 a a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 格列酮类格列酮类比较成熟的新型降糖药GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(g、a)制剂胰淀素类似物-普兰林肽（Pramlintide）吸入胰岛素 促胰岛素分泌促胰岛素分泌/释放剂释放剂促胰岛素分泌促胰岛素分泌/释放剂释放剂磺酰脲类磺酰脲类格列奈类格列奈类磺脲类新品种、新剂型、新认识磺脲类新品种、新剂型、新认识 格列齐特，缓释剂格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲格列美脲 磺脲类受体磺脲类受体(SUR)(SUR)结合位点的差别结合位点的差别结合及解离速度的差别结合及解离速度的差别 不同组织不同组织SURSUR结合的选择性结合的选择性 对心血管潜在不良影响的差别对心血管潜在不良影响的差别 节省胰岛素效果节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的作用小对体重的作用小 重度低血糖的发生率较少重度低血糖的发生率较少 降血糖的降血糖的“胰外作用胰外作用”，不依赖于促胰岛素释，不依赖于促胰岛素释放的作用放的作用磺脲类新品种、新剂型、新认识磺脲类新品种、新剂型、新认识格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭作用机制：关闭KATP通道通道 与磺脲类差别与磺脲类差别作用更快，持续时间更短作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌恢复餐后早期胰岛素分泌更符合生理性更符合生理性 控制餐后高血糖的效果好控制餐后高血糖的效果好 低血糖发生率较低低血糖发生率较低 细胞选择性较强细胞选择性较强 对肝肾功能影响较少对肝肾功能影响较少促胰岛素分泌促胰岛素分泌/释放剂的选择原则释放剂的选择原则皆作用于皆作用于K KATPATP钾通道钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用不合用2 2种磺脲种磺脲 2 2种格列奈或磺脲格列奈类种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点 主要改善胰岛素抵抗的药物主要改善胰岛素抵抗的药物胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂双胍类双胍类格列酮类格列酮类作用机制及重点有别作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类此二类药联合应用明显强于单用其中一类二甲双胍二甲双胍 以抑制肝糖输出为主以抑制肝糖输出为主 降低空腹及餐后血糖作用均有作用降低空腹及餐后血糖作用均有作用 对血脂谱也有改善对血脂谱也有改善 不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌 单用甚少引起低血糖单用甚少引起低血糖 降低降低PAI-1PAI-1等炎症指标等炎症指标 有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著格列酮类：罗格列酮、匹格列酮格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 通过激活通过激活PPARPPARg g调控多种与糖、脂代谢等有关基因转调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录录(增强或抑制增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性，而明显提高胰岛素敏感性 (主要主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏肌肉、脂肪组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素 降糖作用可维持降糖作用可维持2 23 3年不减弱，细胞功能年不减弱，细胞功能2 23 3年内年内不下降，反有上升不下降，反有上升 改善血脂谱，明显降血改善血脂谱，明显降血FFAFFA作用，可改善脂毒性作用，可改善脂毒性 多项指标提示有潜在器官保护作用多项指标提示有潜在器官保护作用a a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 抑制抑制a a-糖苷酶，延缓单糖吸收糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 减少餐后胰岛素分泌；节省胰岛素减少餐后胰岛素分泌；节省胰岛素/减轻减轻细胞负担细胞负担 单独应用或联合用药可保持降糖作用单独应用或联合用药可保持降糖作用 单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖 不增加体重不增加体重不同口服降糖药的总结不同口服降糖药的总结作用特点降糖不良反应对心血管系统的影响治疗评价磺酰脲类降低空腹血糖为主+低血糖体重增加第一、二代对心血管无明显收益(甚至有害)；第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一线药物格列奈类起效迅速,降低PBG+低血糖体重增加缺乏大型相关研究非肥胖2型糖尿病一线药物二甲双胍降低体重;不引起低血糖+胃肠道不适偶有乳酸酸中毒 UKPDS证实减少心血管死亡肥胖2型糖尿病一线药物噻唑烷二酮类改善胰岛素抵抗+肝脏损害、液体瀦留、水肿、体重增加可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究肥胖2型糖尿病一线药物a糖苷酶抑制剂降低PBG;改善心血管危险因子+胃肠道不适降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件发病危险降低餐后血糖口服降糖药物的代谢效应口服降糖药物的代谢效应TZD二甲双胍二甲双胍促胰岛素促胰岛素分泌剂分泌剂a a-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂体重体重 LDL-C 或或或或sdLDL-C或或HDL-C或或TG 或或 或或FFA高血压高血压PAI-1CRPIDF2型糖尿病指南：型糖尿病指南：胰岛素胰岛素 当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；时，应开始胰岛素治疗；一般当一般当HbA1c 7.5%时，开始胰岛素治疗时，开始胰岛素治疗 当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、磺脲类药物治疗磺脲类药物治疗不同经济状态的人应该使用不同类型的胰岛素不同经济状态的人应该使用不同类型的胰岛素和注射方式和注射方式要点 口服降糖药物解析口服降糖药物解析 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 磺脲类药物应用的回顾与展望磺脲类药物应用的回顾与展望2 2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖肥胖 糖尿病诊断糖尿病诊断 未控制的高血糖未控制的高血糖 050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）糖尿病病史（年）血糖血糖(mg/dL)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后餐后 血糖血糖微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症UKPDS 34,Lancet 1998;352:854-65UKPDS:超重糖尿病患者超重糖尿病患者HbA1c的变化的变化年年-0.259876HbA1c(%)0246810 常规饮食治疗常规饮食治疗 格列苯脲格列苯脲 二二甲双胍甲双胍 胰胰岛素岛素 氯磺丙脲氯磺丙脲 UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效 单用格列本脲、氯磺丙脲单用格列本脲、氯磺丙脲(A(A组组)、胰岛素、胰岛素(B(B组组)、二甲双胍二甲双胍(肥胖肥胖)(C)(C组组)HbA1c控制在控制在7%以下病例 A(%)B(%)C(%)3年年5047446年年3437349年年242813UKPDS：2型糖尿病治疗的经验型糖尿病治疗的经验 UKPDS单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍磺脲类、胰岛素、二甲双胍第第1 1年效果最佳，空腹血糖年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著下降显著以后以后FPG、HbA1c逐年回升逐年回升至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始治疗前水平Control To Goal Consensus Recommendations on Management Strategy治疗达标，全球专家共识治疗达标，全球专家共识强化控制血糖达标 十点建议1.将理想的血糖控制目标定义为A1c6.5%2.每每3个月监测一次个月监测一次A1c 3.积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制以取得最好的病情控制4.将所有新诊断的病人尽可能地推荐到将所有新诊断的病人尽可能地推荐到糖尿病专科糖尿病专科S.Del Prato,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1345-1355强化控制血糖达标 十点建议5.治疗潜在的病理生理缺陷治疗潜在的病理生理缺陷-胰岛素抵胰岛素抵抗与抗与 细胞功能缺陷细胞功能缺陷6.积极治疗病人，以期在积极治疗病人，以期在6个月内达到将个月内达到将A1c控制到控制到6.5%的目标的目标7.治疗治疗3个月后如病人达不到个月后如病人达不到A1c9%，则应立即，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素给予联合治疗或注射胰岛素9.用不同作用机制的口服抗糖尿病药物用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗来进行联合治疗10.联合多学科在相同的理念下分工协作，联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标现糖尿病的管理目标*注：在无法监测注：在无法监测A1c 时，可用空腹时，可用空腹血糖血糖 6.0 mmol/L来替代来替代Del Prato S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1345-1355联合用药中按血糖状况选药联合用药中按血糖状况选药按不同血糖控制要求选药的参考按不同血糖控制要求选药的参考 同时改善空腹及餐后高血糖同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类、每日磺脲类、双胍类、格列酮类、每日2次预混胰次预混胰岛素岛素 主要改善餐后高血糖主要改善餐后高血糖a a-糖苷酶抑制剂，格列奈类糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：快速胰岛素：Lispro，Aspart，Glulisine GLP-1类似物类似物 艾塞那肽、艾塞那肽、DPP-IV抑制物抑制物 胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物 普兰林肽普兰林肽 主要改善空腹血糖主要改善空腹血糖睡前睡前NPH、Glargine、Detemir不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性 代谢指标代谢指标血糖控制良好程度血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定能否长期维持血糖稳定(HbA(HbA1c1c)对血胰岛素水平的影响对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降使胰岛素下降对血脂谱的影响对血脂谱的影响TC，LDL-C，HDL-C，TG对血游离脂肪酸的影响对血游离脂肪酸的影响轻度降低，显著降低轻度降低，显著降低联合降糖疗法的评价标准联合降糖疗法的评价标准 对体重的影响对体重的影响明显增加，轻度增加明显增加，轻度增加不变，稍减不变，稍减 低血糖低血糖发生率发生率严重程度严重程度 对器官损害的危险因子的影响对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血尿白蛋白排量，血PAI-1PAI-1水平等水平等 反映炎症因子的指标反映炎症因子的指标C-C-反应性蛋白反应性蛋白 (CRP)(CRP)血基质金属蛋白血基质金属蛋白-9(MMP-9)-9(MMP-9)等等a-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂促胰岛素分泌药物促胰岛素分泌药物磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类胰岛素胰岛素双胍类双胍类2 2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势 OAD combination t