治疗药物监测TDM与给药方案.ppt.ppt

治疗药物监测与给药个体化治疗药物监测与给药个体化 第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 一、一、概述概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又称又称为 临 床 药 代 动 力 学 监 测（为 临 床 药 代 动 力 学 监 测（c l i n i c a l pharmacokinetic mornitoring，CPM）:在药动学原理的指导下，应用在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分灵敏可靠的分析技术，测定病人析技术，测定病人血液或其它体液中的药物血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给系，进而设计或调整给药方案药方案 传统的治疗方法是传统的治疗方法是平均剂量给药平均剂量给药，其结果是，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素这一不同源于下列多种因素:个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等）况及病史等）。药物剂型、给药途径及生物利用度药物剂型、给药途径及生物利用度。合并用药合并用药引起的药物相互作用等等。引起的药物相互作用等等。TDM的临床意义的临床意义1.使给药方案个体化使给药方案个体化n理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。指导用药。n我国主要用于下列药物我国主要用于下列药物q器官移植用抗排斥药器官移植用抗排斥药q抗癫痫药抗癫痫药q某些抗肿瘤药某些抗肿瘤药TDM的临床意义的临床意义2.诊断和处理药物过量中毒：诊断和处理药物过量中毒：n需大剂量用药的患者，监需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。中毒十分必要。n老年心衰患者地高辛中毒老年心衰患者地高辛中毒率由率由44降至降至5 TDM的临床意义的临床意义3.节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作：癫痫发作的控制率从的控制率从47提高到提高到74。4.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案的给药方案 5.降低治疗费用降低治疗费用 6.避免法律纠纷避免法律纠纷工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童在儿童ALLALL治疗中的治疗中的应用应用n大剂量甲氨蝶呤（大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白：治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施血病和髓外白血病预防的主要措施?MTX：细胞毒作用：细胞毒作用?甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少：减少MTX对正常细胞的毒性，但对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。抗白血病细胞的作用。适时、适量地给予适时、适量地给予CF，其依据就是，其依据就是MTX血药浓度血药浓度MTX给药方案给药方案n先用先用MTX总量的总量的1/6（最大不超过（最大不超过500mg）作为突击剂量）作为突击剂量在在30min内快速静脉滴入，余量在剩余内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击内滴完。突击量量MTX滴入后滴入后0.52h内，行三联鞘注（内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。次。n开始滴入开始滴入MTX36h后用后用CF解救，剂量为解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。次。n如监测中如监测中MTX血药浓度过高血药浓度过高(44h1.0molL-1或或68h0.1molL-1)，则追加，则追加CF解救解救，并继续监测，并继续监测MTX血药血药浓度。浓度。二、血药浓度与药理效应二、血药浓度与药理效应n对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。与药物的受体部位的浓度呈正比。n血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度浓度。药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围三、三、TDM的临床指征的临床指征药物的药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素类、茶碱、环孢素同一剂量可能出现同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异较大的血药浓度范围差异的药的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；具有具有非线性药代动力学特征非线性药代动力学特征的药物，的药物，如苯妥英钠、如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及药物时。以及胃肠道功能不良胃肠道功能不良的患者口服某些药的患者口服某些药物时；物时；三、三、TDM的临床指征的临床指征长期用药的患者长期用药的患者，依从性差依从性差，不按医嘱用药；或者某，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生些药物长期使用后产生耐药性耐药性；或诱导（或抑制）；或诱导（或抑制）肝肝药酶的活性药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及而引起的药效降低（或升高），以及原因原因不明的药效变化不明的药效变化；怀疑患者药物中毒怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠药、苯妥英钠合并用药产生相互作用合并用药产生相互作用而影响疗效的；而影响疗效的；需进行需进行TDMTDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等决定是否进行决定是否进行TDM的原则的原则l病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？l药效是否药效是否不易判断不易判断？l血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？l药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？l药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因是否因病人内在的变异或其它干扰因素而素而不可预测不可预测？l疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDM？l血药浓度测定的结果是否会血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并显著改变临床决策并提供更多的信息提供更多的信息？l90%以上药物不需以上药物不需TDM四、四、TDM的实施方法的实施方法（一）TDM流程1.申请申请2.取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液3.测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间本所需时间4.数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计案的设计5.结果的解释：综合判断结果的解释：综合判断(二二)取样时间取样时间n单剂量给药单剂量给药时，时，根据药物的动力学特点，选择药物在根据药物的动力学特点，选择药物在平平稳状态稳状态时时取血。取血。n多剂量给药多剂量给药时，时，在血药浓度在血药浓度达到稳态后采血达到稳态后采血，以考察与，以考察与目标浓度目标浓度(安全有效范围安全有效范围)的符合程度。的符合程度。多在下一次给药多在下一次给药前采取血样前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。n怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；n怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血n怀疑中毒或急救时，随时采血。怀疑中毒或急救时，随时采血。n缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血时间点采血（三）测定对象（三）测定对象1.原形药物浓度，原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）孢素）2.游离药物浓度游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。法、超滤离心法。灵敏度较低灵敏度较低3.活性代谢物：活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。羟基奎尼丁）。标准品较少标准品较少4.对映体对映体的监测：的监测：5.作用部位作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米(四四)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法1.光谱法光谱法n紫外分光光度法紫外分光光度法n荧光分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单：设备简单 b：费用低廉：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐：操作繁琐b：灵敏度低：灵敏度低c：专一性差：专一性差 2.2.色谱法色谱法n薄层层析薄层层析n气相色谱气相色谱n高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、：灵敏度、特异性、重复性均佳重复性均佳 b：可对多种药物同：可对多种药物同时检测时检测缺点：缺点：a：技术要求高：技术要求高b：预处理繁琐：预处理繁琐c：通量不够：通量不够 液质联用（液质联用（LC-MS）3.免疫法免疫法n放射免疫法放射免疫法(RIA)n荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)n受体结合法受体结合法(RBA)n微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）n优点：优点：1：无环境污染和辐射伤：无环境污染和辐射伤害害2：自动化程度高，样品：自动化程度高，样品需求量少需求量少3：重现性好，检测速度：重现性好，