中药注射剂的不良反应与安全性再评价.ppt

中药注射剂不良反应与中药注射剂不良反应与安全性再评价安全性再评价 内容提要内容提要1中药注射剂概况中药注射剂概况中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因临床如何安全合理使用中药注射剂临床如何安全合理使用中药注射剂1234中药注射剂的安全性中药注射剂的安全性再评价再评价 中药注射剂概况中药注射剂概况1p中国药典收载中药注射剂情况中国药典收载中药注射剂情况 中药注射剂概况中药注射剂概况1pSFDASFDA批准文号批准文号130130个品种；个品种；12901290个批准文号；鱼腥草注射液甚至有个批准文号；鱼腥草注射液甚至有182182个批准文号个批准文号;2020个品种个品种(130(130个批准文号个批准文号)国家中药保护品种（国家中药保护品种（15.4%15.4%）药典标准药典标准(2010(2010年版年版)5)5个，灯盏细辛注射液、注射用双个，灯盏细辛注射液、注射用双黄连、清开灵注射液、止喘灵注射液、灯盏花素注射液黄连、清开灵注射液、止喘灵注射液、灯盏花素注射液 (3.5%)(3.5%)中药注射剂概况中药注射剂概况1p规格分类规格分类 共计共计238238品规；品规；1 1种规格的有种规格的有8585种种(占占65%)65%)；2 23 3种规格有种规格有3131种种(占占24%)24%)；3 3种以上规格的有种以上规格的有1414种种(占占11%)11%)；双黄连和灯盏花素各有双黄连和灯盏花素各有8 8种规格；种规格；中药注射剂概况中药注射剂概况1p剂型分类剂型分类 剂型剂型 品规数品规数 构成比构成比(%)(%)小容量注射液小容量注射液(20 mL)191 80.2(60 4 3.160 4 3.1p柴胡柴胡115;115;丹参丹参108;108;香丹香丹153;153;鱼腥草鱼腥草182 182 中药注射剂概况中药注射剂概况1p生产厂家数量分布生产厂家数量分布 生产厂家数量生产厂家数量 注射液种类注射液种类 构成比构成比(%)(%)1 67 51.51 67 51.5 2 25 32 24.65 32 24.6 6 610 14 10.810 14 10.8 11 1116 8 6.216 8 6.2 20 2030 4 3.130 4 3.1 30 5 3.8 30 5 3.8 合计合计 130 100.0 130 100.0p生产厂家共有生产厂家共有309 309 家，柴胡注射液家，柴胡注射液115115家；鱼腥草家；鱼腥草注射液注射液9797；香丹注射液；香丹注射液9696家。家。中药注射剂概况中药注射剂概况1p对对1 13030种中药注射剂说明书的统计，复方制剂种中药注射剂说明书的统计，复方制剂有有5959种种(占占45.7%);45.7%);药味数药味数 注射剂种数注射剂种数 构成比构成比(%)(%)1 70 54.31 70 54.32 25 48 37.25 48 37.26 610 10 7.810 10 7.8 10 1 0.7 10 1 0.7p清热解毒注射液达清热解毒注射液达1212种种.中药注射剂概况中药注射剂概况1批准文号多（批准文号多（12901290、182182、153153）生产企业多（生产企业多（309309、115115）药味多（药味多（1212味）味）剂型单一（小容量）剂型单一（小容量）制剂工艺落后（水提醇沉、均一度）制剂工艺落后（水提醇沉、均一度）审批乱审批乱质量可控性差（定性多、定量少底限量）质量可控性差（定性多、定量少底限量）中药注射剂常见的不良反应中药注射剂常见的不良反应11991199120102010年中药注射剂年中药注射剂ADRADR的资料的资料过敏反应：表现为突发的心慌、胸闷、呼吸困难、过敏反应：表现为突发的心慌、胸闷、呼吸困难、喉头水肿。皮肤过敏反应均表现为皮疹及皮肤瘙痒。喉头水肿。皮肤过敏反应均表现为皮疹及皮肤瘙痒。发热：以中度及高热为主，伴有或不伴有寒战。发热：以中度及高热为主，伴有或不伴有寒战。消化道反应：主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道反应：主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸、转氨酶升高等。黄疸、转氨酶升高等。中药注射剂常见的不良反应中药注射剂常见的不良反应1血液系统损害：出血、溶血性贫血、白细胞减少、血液系统损害：出血、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜等。血小板减少、过敏性紫癜等。心血管系统损害：以心律失常多见，亦见有心绞痛、心血管系统损害：以心律失常多见，亦见有心绞痛、心肌损伤、血压骤升或骤降等。心肌损伤、血压骤升或骤降等。中枢神经系统：头痛、头晕、眩晕、兴奋、烦躁等。中枢神经系统：头痛、头晕、眩晕、兴奋、烦躁等。运动系统：腰背痛、肌肉震颤、关节肿胀疼痛。运动系统：腰背痛、肌肉震颤、关节肿胀疼痛。其他：急性肾衰竭、急性肺水肿、静脉炎等。其他：急性肾衰竭、急性肺水肿、静脉炎等。中药注射剂临床使用情况中药注射剂临床使用情况1中药注射剂使用情况中药注射剂使用情况中药注射剂临床使用情况中药注射剂临床使用情况 中药注射剂临床使用情况中药注射剂临床使用情况中药注射剂使用情况中药注射剂使用情况国家基本药物收载国家基本药物收载1010个品种个品种清开灵：固体制剂与注射液处方相同，功能主治差清开灵：固体制剂与注射液处方相同，功能主治差别很大。别很大。颗粒等：清热解毒，镇静安神。用于外感风热时毒，颗粒等：清热解毒，镇静安神。用于外感风热时毒，火毒内盛所致高热不退，急性感染等火毒内盛所致高热不退，急性感染等注射剂：清热解毒，化痰通络，醒脑开窍。用于热注射剂：清热解毒，化痰通络，醒脑开窍。用于热病神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎等病神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎等注意事项中，颗粒剂高血压心脏病慎用，注射剂列注意事项中，颗粒剂高血压心脏病慎用，注射剂列了了1414条注意事项，但没有这一条。条注意事项，但没有这一条。中药注射剂临床使用情况中药注射剂临床使用情况 中药注射剂临床使用情况中药注射剂临床使用情况关于血栓通与血塞通关于血栓通与血塞通同为三七总皂苷同为三七总皂苷胶囊：活血祛瘀，通脉活络。用于脑络瘀阻引起的中风偏瘫，胶囊：活血祛瘀，通脉活络。用于脑络瘀阻引起的中风偏瘫，心脉瘀阻引起的胸痹心痛，脑梗塞等心脉瘀阻引起的胸痹心痛，脑梗塞等注射液：用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼注射液：用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血等。病，眼前房出血等。注射用（冻干）：用于瘀血阻络，中风偏瘫，胸痹心痛及视注射用（冻干）：用于瘀血阻络，中风偏瘫，胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞。网膜中央静脉阻塞。药理作用描述不一致药理作用描述不一致不良反应描述不一致不良反应描述不一致禁忌症（血栓通酒精过敏）禁忌症（血栓通酒精过敏）用法用量：静脉滴注，用药次数和剂量差别较大用法用量：静脉滴注，用药次数和剂量差别较大250500mg,200400mg(250500mg,200400mg(血塞通血塞通)注意事项：血塞通冻干连续不能超过注意事项：血塞通冻干连续不能超过1515天天 中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因11 1、原料药质量不稳定、原料药质量不稳定中药的基源；中药的基源；中药的生产产地、年限；中药的生产产地、年限；收获时间季节；收获时间季节；储藏条件；储藏条件；炮制方法及辅料；炮制方法及辅料；解决办法：解决办法：GAPGAP基地基地湖北罗田苍术苍术不同产地苍术药材外观形态不同产地苍术药材外观形态 中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因12 2、组方复杂，药味众多、组方复杂，药味众多当前已列入国家标准的当前已列入国家标准的130130种中药注射剂中，复种中药注射剂中，复方制剂有方制剂有5959种种(45.7(45.7)，其中原料药，其中原料药3 3味以上的味以上的(含含3 3味味)的的3434种，超过种，超过5 5味的味的1616种，超过种，超过7 7味的味的6 6种，种，有的多达有的多达1212味味(如清热解毒注射液如清热解毒注射液)。一味中药已含数十种成分，药味越多研究难度越一味中药已含数十种成分，药味越多研究难度越大，工艺越复杂，也越容易出现不良反应。大，工艺越复杂，也越容易出现不良反应。13 3、注射剂质量标准不完善、注射剂质量标准不完善 中国中医科学院周超凡教授：当前部分中药注射中国中医科学院周超凡教授：当前部分中药注射剂的鉴别方法难以确认真伪，达不到控制质量的剂的鉴别方法难以确认真伪，达不到控制质量的要求。要求。中国药科大学王广基教授：对于中药制剂中所含中国药科大学王广基教授：对于中药制剂中所含未知成分的快速分析，目前尚缺乏相应的策略和未知成分的快速分析，目前尚缺乏相应的策略和技术。技术。有的品种可测定的含量很低，不足以控制产品有的品种可测定的含量很低，不足以控制产品 的质量；还有的品种缺少原料标准。的质量；还有的品种缺少原料标准。中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因 14 4、致敏原不明确、致敏原不明确中药注射剂临床使用中过敏反应发生频率高，但中药注射剂临床使用中过敏反应发生频率高，但极少有品种规定要做过敏试验；极少有品种规定要做过敏试验；一些中药注射剂的有效成分被认为有致敏作用，一些中药注射剂的有效成分被认为有致敏作用，如双黄连注射液中所含的绿原酸和异绿原酸就具如双黄连注射液中所含的绿原酸和异绿原酸就具有致敏原作用，可引起变态反应；有致敏原作用，可引起变态反应；有报道双黄连注射液的过敏反应与注射液中含黄有报道双黄连注射液的过敏反应与注射液中含黄芩苷有关，不含黄芩苷就没有过敏反应；芩苷有关，不含黄芩苷就没有过敏反应；鲜鱼腥草腐败变质微生物异性蛋白；吐温鲜鱼腥草腐败变质微生物异性蛋白；吐温-80-80。中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因 15 5、辅料的影响、辅料的影响莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏性哮喘样莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏性哮喘样反应；反应；穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道发炎和胃损伤；呼吸道发炎和胃损伤；葛根素注射液以葛根素注射液以5050的丙二醇为提取溶媒，生产过的丙二醇为提取溶媒，生产过程中未除尽致急性溶血的严重程中未除尽致急性溶血的严重ADRADR相关；相关；辅料吐温辅料吐温8080（增溶剂）为鱼腥草注射液的致敏源。（增溶剂）为鱼腥草注射液的致敏源。（消癌平、复方苦参、脉络宁、热毒宁、参麦）（消癌平、复方苦参、脉络宁、热毒宁、参麦）中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因 16 6、临床使用不恰当、临床使用不恰当6.1“6.1“辨病施治辨病施治”清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，易引起热，易引起 ADRADR；双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静脉滴注属错用；黄连静脉滴注属错用；脉络宁主清热养阴、活血化瘀，对阴虚血热血瘀的脉络宁主清热养阴、活血化瘀，对阴虚血热血瘀的中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳且不佳且ADRADR较多；较多；中药注射剂不安全性的原因中药注射剂不安全性的原因 16 6、临床使用不恰当、临床使用不恰当6.2 6.2 超功能主治使用超功能主治使用案例：患者，女，案例：患者，女，26 26 岁，妊娠期因羊水过多以香丹注射岁，妊娠期因羊水过多以香丹注射液液30mL+5%30mL+5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液250mL 250mL 静脉滴注治疗，输液静脉滴注治疗，输液2 2 小时小时后出现寒颤高热、全身胀痛、头痛乏力、呼吸困难，血压后出现寒颤高热、全身胀痛、头痛乏力、呼吸困难，血压90/50mmHg90/50mmHg，经吸氧、补液、静脉推注地塞米松，经吸氧、补液、静脉推注地塞米松10mg 10mg 等对等对症处理，症处理，3 3 天后症状好转出院。天后症状好转出院。分析：香