中药新药安全性评价.ppt

中药新药安全性评价中药新药安全性评价技术与方法技术与方法 毒理学毒理学 药物毒理学药物毒理学 新药安全性评价新药安全性评价中药新药急性毒性试验中药新药急性毒性试验中药新药长期毒性试验中药新药长期毒性试验中药新药一般药理学试验中药新药一般药理学试验中药注射剂过敏、刺激、溶血性试验中药注射剂过敏、刺激、溶血性试验其他其他中药新药注册分类中药新药注册分类 1 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2 2、新发现的药材及其制剂。、新发现的药材及其制剂。3 3、新的中药材代用品。、新的中药材代用品。4 4、药材新的药用部位及其制剂。、药材新的药用部位及其制剂。5.5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的5050以以上。上。6.6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.16.1中药复方制剂；中药复方制剂；6.26.2天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；6.36.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。7 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂9 9、已有国家标准的中药、天然药物。、已有国家标准的中药、天然药物。药品属性三药品属性三原则原则 安全安全性性 有效有效性性 质量质量稳定稳定可控可控 中药、天然药物申报资料：中药、天然药物申报资料：综述资料综述资料 1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。中药、天然药物申报资料：中药、天然药物申报资料：药学研究资料药学研究资料 7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。中药、天然药物申报资料：中药、天然药物申报资料：药学研究资料药学研究资料 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。中药、天然药物申报资料：中药、天然药物申报资料：药理毒理研究药理毒理研究 1919、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。2020、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。2121、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。2222、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2323、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。2424、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。试验资料和文献资料。2525、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。2626、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2727、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2828、动物药代动力学试验资料及文献资料、动物药代动力学试验资料及文献资料 。中药、天然药物申报资料：中药、天然药物申报资料：临床试验资料临床试验资料 29、临床试验资料综述。30、临床试验计划与方案。31、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床试验报告。急性毒性试验：动物单次或急性毒性试验：动物单次或2424小时内多次接受一定剂量小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在一定时间内出现的毒性反应。的受试物，动物在一定时间内出现的毒性反应。急性毒性试验主要包括：急性毒性试验主要包括：l 半数致死量（半数致死量（LD50LD50）试验）试验 l 最大给药量试验最大给药量试验l 最大耐受量试验最大耐受量试验l 近似致死剂量试验近似致死剂量试验一、中药新药急性毒性试验一、中药新药急性毒性试验o 定性观察：定性观察：包括动物体重变化、饮食、外观、行为、包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况o 定量指标：定量指标：半数致死量（半数致死量（LD50LD50）近似致死剂量（近似致死剂量（ALDALD）最大耐受量（最大耐受量（MTDMTD）最大给药量最大给药量实验方法与结果实验方法与结果受试物受试物o 受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品中试样品，注明名称、提供单位、批号、性状、含量、剂，注明名称、提供单位、批号、性状、含量、剂型、配制方法、保存条件等。型、配制方法、保存条件等。o 如不采用中试样品，应有充分的理由。如不采用中试样品，应有充分的理由。o 若由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药进行试验若由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药进行试验试验动物试验动物o 1 1，5 5类药至少必须用类药至少必须用2 2种动物（啮齿和非啮齿）种动物（啮齿和非啮齿）o 一般采用啮齿类和一般采用啮齿类和/或非啮齿类动物，雌雄各半，所用动物或非啮齿类动物，雌雄各半，所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。o 如临床为单性别用药，可采用相对应的单一性别的动物。如临床为单性别用药，可采用相对应的单一性别的动物。o 如受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。如受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。o 中毒反应或死亡率与动物的性别有明显相关时，应选择性中毒反应或死亡率与动物的性别有明显相关时，应选择性别敏感的动物进行复试。别敏感的动物进行复试。试验分组试验分组 按性别、体重采用分区随机法分组按性别、体重采用分区随机法分组 除受试物不同剂量组外，还应设空白除受试物不同剂量组外，还应设空白(和和/或阴性或阴性)对照组。对照组。充分对照充分对照给药途径给药途径须与临床拟给药途径一致，若不同应充分说明理由；根据新药研究技须与临床拟给药途径一致，若不同应充分说明理由；根据新药研究技术指南，需要进行两种给药途径试验的受试物，如临床为非血管内给术指南，需要进行两种给药途径试验的受试物，如临床为非血管内给药，另一给药途径采用静脉给药方式；如果因为制剂等原因不能采用药，另一给药途径采用静脉给药方式；如果因为制剂等原因不能采用静脉给药，应充分说明理由。静脉给药，应充分说明理由。给药容量给药容量o 经口给药前动物禁食不禁水过夜，大鼠给药容量每次一般经口给药前动物禁食不禁水过夜，大鼠给药容量每次一般不超过不超过20ml/kg20ml/kg，小鼠每次一般不超过，小鼠每次一般不超过40ml/kg40ml/kg。观察期限观察期限一般观察一般观察1414天，如观察时间不足天，如观察时间不足1414天，应充分说明理由。天，应充分说明理由。观察指标观察指标o 应定期记录动物的体重及耗食量。如有异常情况，应跟踪应定期记录动物的体重及耗食量。如有异常情况，应跟踪观察。观察。o 给药当天，尤其是给药后给药当天，尤其是给药后4h4h内应严密观察记录，然后每天内应严密观察记录，然后每天上、下午各观察上、下午各观察1 1次，连续次，连续1414天，包括动物体重变化、饮食、天，包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况。况。o 剖检：死亡动物应及时进行尸检，其他动物在观察期结束剖检：死亡动物应及时进行尸检，其他动物在观察期结束后后(给药第给药第1515天天)，进行大体解剖，记录病变情况，当发现，进行大体解剖，记录病变情况，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时则须进行病理检查并器官出现体积、颜色、质地等改变时则须进行病理检查并记录。记录。半数致死量的测定半数致死量的测定o 剂量设定：根据预试结果所获得的剂量设定：根据预试结果所获得的0 0和和100100致死量范围致死量范围内选用几个剂量进行试验，分内选用几个剂量进行试验，分4 46 6个剂量组，组距设计一个剂量组，组距设计一般为般为0.650.650.850.85。o 用用BlissBliss的方法求出的方法求出LD50LD50值及值及95%95%的可信区间的可信区间，各剂量组的，各剂量组的死亡率。若毒性反应有明显的性别差异，应求出不同性别死亡率。若毒性反应有明显的性别差异，应求出不同性别的的LD50LD50。详细报告试验过程中动物出现的中毒表现及致死。详细报告试验过程中动物出现的中毒表现及致死症状，综合评价受试物毒性大小。症状，综合评价受试物毒性大小。最大耐受量的测定最大耐受量的测定o 剂量设定：根据预试结果在动物死亡的剂量剂量设定：根据预试结果在动物死亡的剂量下按等比级数设剂量组，可分下按等比级数设剂量组，可分2 25 5个剂量组，个剂量组，组距设计一般为组距设计一般为0.650.650.850.85。最大剂量应有。最大剂量应有动物死亡，死亡率小于动物死亡，死亡率小于5050。o 详细报告试验过程中动物出现的异常表现及详细报告试验过程中动物出现的异常表现及致死症状，计算出动物总给予药量致死症状，计算出动物总给予药量g/kgg/kg（或（或以含生药量以含生药量g/kgg/kg表示），即动物的最大耐受表示），即动物的最大耐受量，评价受试物毒性情况。量，评价受试物毒性情况。最大给药量的测定最大给药量的测定o 剂量设定：以允许并合理的最大浓度、最大容量单剂量设定：以允许并合理的最大浓度、最大容量单次或一日内次或一日内2 23 3次给予动物。次给予动物。o 体重：雌雄分别进行组间比较。体重：雌雄分别进行组间比较。o 详细报告试验过程中动物出现的异常表现，计算出详细报告试验过程中动物出现的异常表现，计算出动物总给药量动物总给药量g/kgg/kg（或以含生药量（或以含生药量g/kgg/kg表示），即表示），即动物的最大给药量，推算出相当于临床拟用药量的动物的最大给药量，推算出相当于临床拟用药量的倍数，评价受试物毒性大小。倍数，评价受试物毒性大小。犬急性毒性试验犬急性毒性试验(近似致死剂量法）近似致死剂量法）o动物试验前隔夜禁食不禁水，根据小动物毒性实验，参照药物临床实验动物试验前隔夜禁食不禁水，根据小动物毒性实验，参照药物临床实验治疗使用量，估计可能引起毒性反应和死亡的剂量范围，按治疗使用量，估计可能引起毒性反应和死亡的剂量范围，按50%50%递增法，递增法，设计出含设计出含10-2010-20个剂量序列表。个剂量序列表。o以最大给药剂量预实验一条犬，根据情况完成下列步骤：以最大给药剂量