肾上腺皮质激素.ppt

肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素学习目的与要求学习目的与要求 了解肾上腺皮质激素发展简史和其构效关系了解肾上腺皮质激素发展简史和其构效关系 熟悉糖皮质激素的分泌调节、药动学、生理熟悉糖皮质激素的分泌调节、药动学、生理 效应以及用法和疗程效应以及用法和疗程 熟悉盐皮质激素的分泌调节、作用用途和不熟悉盐皮质激素的分泌调节、作用用途和不 良反应良反应 掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用和不良掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用和不良 反应反应u早期的替代疗法 内分泌系统疾病u甲状腺制剂：粘液性水肿u胰岛素：糖尿病 非内分泌系统疾病u胰岛素：精神分裂症u甲状腺制剂：肥胖u糖皮质激素：抗炎，抗过敏u内分泌抑制剂：硫脲类化合物u口服降糖药：磺酰脲类u激素对抗剂u安体舒通：醛固酮u三苯氧胺：雌激素u米非司酮：黄体酮肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素发展简史发展简史 1855年年Addison发现肾上腺损伤可以产生一系列发现肾上腺损伤可以产生一系列严重的症状，认识到肾上腺的重要性严重的症状，认识到肾上腺的重要性 20世纪世纪30年代认识到肾上腺皮质在维持机体代年代认识到肾上腺皮质在维持机体代谢的机制中比髓质更重要，且发现肾上腺分泌两谢的机制中比髓质更重要，且发现肾上腺分泌两大激素大激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素发展简史发展简史 1942年化学家从肾上腺皮质中提取纯化了年化学家从肾上腺皮质中提取纯化了28种甾体化合物，且确定了其化学结构，其中有种甾体化合物，且确定了其化学结构，其中有5种有生理活性（氢化可的松、可的松）种有生理活性（氢化可的松、可的松）50年盐皮质激素醛固酮的结构被确定，同时年盐皮质激素醛固酮的结构被确定，同时发现垂体对肾上腺皮质分泌的调节作用发现垂体对肾上腺皮质分泌的调节作用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素发展简史发展简史 1948年可的松用于急性风湿病的治疗且受年可的松用于急性风湿病的治疗且受到神奇效果，以后扩展到其他多种疾病，其到神奇效果，以后扩展到其他多种疾病，其疗效之好，震动了当时医学界疗效之好，震动了当时医学界 1950年年Hench获诺贝尔生物医学奖获诺贝尔生物医学奖 1929年年Hench发现关节炎患者在怀孕或黄疸发现关节炎患者在怀孕或黄疸时，关节炎症状会暂时缓解，由肾上腺分泌时，关节炎症状会暂时缓解，由肾上腺分泌水平变化引起水平变化引起 概概 述述皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称具有甾体母核的生物活性物质的总称。激激 素：素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。用。调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；调控机体器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；概概 述述l肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两 部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓 质，占小部分。质，占小部分。l肾上腺皮质的组织肾上腺皮质的组织结构结构自外向内分为：自外向内分为：球状带球状带 盐皮质激素盐皮质激素，主要为主要为醛固酮醛固酮束状带束状带 糖皮质激素糖皮质激素，主要为主要为氢化可的松氢化可的松网状带网状带 性激素性激素l肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾是肾 上腺皮质所分泌的激素的总称。上腺皮质所分泌的激素的总称。球状带球状带 15束状带束状带78网状带网状带7盐皮质激素盐皮质激素：醛固酮、去：醛固酮、去氧皮质酮氧皮质酮糖皮质激素糖皮质激素：氢化可的：氢化可的松、可的松松、可的松性性 激激 素素肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素内内外外临床所指仅为糖皮质素临床所指仅为糖皮质素 皮皮 质质 结结 构构 及及 功功 能：能：皮质激素皮质激素盐皮质激素盐皮质激素 由肾上腺最外层的球由肾上腺最外层的球状带分泌，有醛固酮和去氧皮质状带分泌，有醛固酮和去氧皮质酮等，影响水盐代谢，弱糖代谢酮等，影响水盐代谢，弱糖代谢作用作用 糖皮质激素糖皮质激素 由肾上腺皮质中层束由肾上腺皮质中层束状带合成和分泌，有氢化可的松状带合成和分泌，有氢化可的松和可的松等，调节碳水化合物代和可的松等，调节碳水化合物代谢谢 u A AB BC COOH20 20 c c o o21 CH2OHR3451711化学结构与构效关系化学结构与构效关系181.C1.C3 3酮基、酮基、C C4545双键、双键、C C2020羰基羰基共同特点共同特点2.2.糖皮质激素糖皮质激素C C1717上有上有-OH-OH，C C1111上有上有=O=O或或-OHOH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用，又称为炎作用，又称为甾体抗炎药甾体抗炎药3.3.盐皮质激素盐皮质激素C C1717上无上无-OH-OH，C C1111上无上无=O=O或有或有OO与与C C1818相联，对水盐代谢强相联，对水盐代谢强结构特点结构特点根据半衰期长短可以分四类：根据半衰期长短可以分四类：氢化可的松、曲安西龙、地塞米松氢化可的松、曲安西龙、地塞米松【药理作用药理作用】u广泛而复杂广泛而复杂生理剂量生理剂量 影响正常物质代谢影响正常物质代谢超生理剂量超生理剂量 影响正常物质代谢外，影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用短效短效：氢化可的松、可的松：氢化可的松、可的松中效中效：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙长效长效：倍他米松、地塞米松：倍他米松、地塞米松（抗炎最强）（抗炎最强）临床常用的糖皮质激素类药物临床常用的糖皮质激素类药物1.80%+1.80%+皮质激素转运蛋白皮质激素转运蛋白(CBG)(CBG)结合结合 10%10%白蛋白结合白蛋白结合 肝功能不良时肝功能不良时CBGCBG减少，游离型减少，游离型GCsGCs增多增多2.2.肝脏代谢：可的松肝脏代谢：可的松 氢化可的松氢化可的松 泼尼松泼尼松 泼尼松龙泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙生物半衰期长生物半衰期长【体内过程体内过程】1.糖代谢：糖代谢：-正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。-过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。加重或诱发糖尿病的倾向。升高血糖的机制：升高血糖的机制：促进糖原异生。促进糖原异生。减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代的氧化过程，有利于中间代 谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄 糖，增加血糖的来源。糖，增加血糖的来源。减少机体组织对葡萄糖的利用。减少机体组织对葡萄糖的利用。2.蛋白质代谢：蛋白质代谢：-加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解代谢，增大尿液中氮的排泄，织的蛋白质分解代谢，增大尿液中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量使用能抑制蛋白质合成造成负氮平衡；大剂量使用能抑制蛋白质合成。-过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。严重损失蛋白质的肾病患与伤口愈合不良等。严重损失蛋白质的肾病患者在采用者在采用GCSGCS治疗时，需合用蛋白质同化激素（治疗时，需合用蛋白质同化激素（苯丙酸诺龙）。苯丙酸诺龙）。3.脂肪代谢：脂肪代谢：-加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。-大剂量使用时，可提高血中胆固醇含量，激活四大剂量使用时，可提高血中胆固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和水牛背水牛背-向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素的代偿作用有关。与胰岛素的代偿作用有关。脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖4.对水盐代谢的影响：对水盐代谢的影响：-潴钠排钾（潴钠排钾（很弱很弱），利尿。），利尿。-过多时，引起低血钙。过多时，引起低血钙。5.允许作用允许作用：-糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给 其他激素发挥作用创造有利条件。其他激素发挥作用创造有利条件。例如糖皮质激例如糖皮质激 素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素 的升高血糖作用。的升高血糖作用。【药理作用药理作用】（1）强大的）强大的非特异性抗炎作用：非特异性抗炎作用：炎症是机体对各种炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。大的抗炎作用。早期：早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张，抑制白细减轻渗出、水肿、毛细血管扩张，抑制白细胞浸润及吞噬反应。胞浸润及吞噬反应。后期：后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，延缓肉芽抑制毛细血管和成纤维细胞增生，延缓肉芽 组织生成，防止粘连及瘢痕形成。组织生成，防止粘连及瘢痕形成。但须注意：但须注意：糖皮质激素减轻症状的同时也降低机体糖皮质激素减轻症状的同时也降低机体 的防御机能和修复功能，可导致感染扩散和创口愈的防御机能和修复功能，可导致感染扩散和创口愈 合受阻。合受阻。（3）有抗炎作用，有抗炎作用，但无抗菌作用。但无抗菌作用。4对细胞因子和粘附分子的影响：对细胞因子和粘附分子的影响：GCSGCS抑制抑制PAFPAF、TNFTNF、IL-1IL-1等细胞因子的生成和释放。并能影响其生物等细胞因子的生成和释放。并能影响其生物效应的发挥。效应的发挥。5对炎细胞凋亡的影响：诱导炎细胞的凋亡。对炎细胞凋亡的影响：诱导炎细胞的凋亡。6稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放，减少细胞稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放，减少细胞 损伤。损伤。7直接收缩血管：通过直接收缩血管：通过允许作用允许作用，使血管对，使血管对CACA的感受的感受性提高，使血管收缩，降低毛细血管的通透性，性提高，使血管收缩，降低毛细血管的通透性，炎症减轻。炎症减轻。l 免疫反应免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化，大约可分为感应期、增殖分发生的一系列变化，大约可分为感应期、增殖分化期及效应期。超生理剂量的糖皮质激素能抑制化期及效应期。超生理剂量的糖皮质激素能抑制病理性的免疫反应，它对免疫过程的许多环节均病理性的免疫反应，它对免疫过程的许多环节均有抑制作用。有抑制作用。l诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞DNADNA降解。降解。影响淋巴细胞的物质代谢。影响淋巴细胞的物质代谢。诱导淋巴细胞的凋亡。诱导淋巴细胞的凋亡。抑制抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理。巨噬细胞对抗原的吞噬处理。GCSGCS对正常生理免疫和病理免疫无特异性，对正常生理免疫和病理免疫无特异性，长期使用可使机体免疫力下降，易发感染。长期使用可使机体免疫力下降，易发感染。抗过敏作用抗过敏作用-减少过敏介质的产生，最终减轻减少过敏介质的产生，最终减轻过敏性症状。过敏性症状。对细菌外毒素的损害无保护作用