进展性慢性肝病发生慢加急性肝衰竭的风险预测及分层管理2024.docx

进展性慢性肝病发生慢加急性肝衰竭的风险预测及分层管理2024进展性肝纤维化到肝硬化是一个动态连续的演变过程,其准确的诊断依赖肝脏病理，临床上往往难以区分。既往常用的"代偿期肝硬化"（compensatedCirrhoSiS）忽略了进展性肝纤维化中存在门静脉高压的慢性肝病患者。BaVenoVl共识Hl中最先提出代偿期进展性慢性肝病（cACLD）,旨在识别更多存在临床显著门静脉高压的高危慢性肝病患者。BavenoVn共识2进一步明确了CACLD的无创诊断和分层标准:LSM<10kPa排除CACLD,LSM在1015kPa之间提示cACLD,LSM>15kPa高度提示cACLD目前，"代偿期肝硬化"和"进展性慢性肝病"都可以使用，但二者不可互相替换。进展性慢性肝病（ACLD）基于对门静脉高压的无创诊断提出，研究主要集中在代偿阶段门静脉高压风险分层及对未来失代偿的预测。ACLD在各种潜在诱因的作用下发生急性肝损伤或急性失代偿,可使原有的相对稳定的cACLD急性加重，疾病谱至少可分为急性肝损伤、急性失代偿和慢加急性肝衰竭（ACLF）,均需要住院治疗。这些患者病情轻重不一，部分患者预后不良，需要对预后进行准确评估、预警，以便于分级、分层诊疗"I。ACLF定义了慢性肝病急性加重患者中短期病死率最高的患者群体，尽管不同地区定义的ACLF标准适用范围不同，但均应在三级医院诊治，并根据病情进行肝移植评估或转入ICU治疗4-9。针对入院时未达到ACLF标准的患者，PREDICT研究0根据入院后3个月内的转归将患者分为慢加急性肝衰竭前期(Pre-ACLF)、不稳定的失代偿肝硬化以及稳定的失代偿肝硬化，该分层体系也在HBV相关肝硬化患者中得到证实EL然而，目前ACLF存在不同诊断标准、分层体系和预后评分，而PREDICT研究根据预后提出的对non-ACLF患者的分层体系，在临床实际应用中存在困难。1ACLD急性加重患者发生ACLF的预测模型在西方队列中有108%的急性失代偿患者28天内发生ACLF【4】，在以慢性乙型肝炎基础上发生的急性肝损伤和代偿期肝硬化为研究人群的队列中，有8.7%12.7%在住院期间发生ACLF(12-14o在一项回顾性乙型肝炎相关队列研究15】中，急性失代偿患者在入院后28天内发生ACLF者全身炎症反应程度高，短期病死率高，与ACLF患者无明显区别。因此无论是慢性乙型肝炎患者还是其他病因的患者，无论有无肝硬化和既往是否失代偿，都有在28天内进展至ACLF的可能，且一旦进展至ACLF,病死率明显升高。来自欧洲的前瞻性队列PREDICT研究11。】中，将肝硬化急性失代偿后90天内发生ACLF定义为pre-ACLF,这些患者90天病死率高(67%),是急性失代偿患者中需要重点关注的人群。然而，PREDICT研究提出的pre-ACLF基于90天内是否发生ACLF这一结局事件，并未能提供相应的预测和诊断模型,给临床应用带来困难。早在Canonicstudy队列中，即以90、180和365天死亡为主要终点建立了CLIF-CAD评分，计算公式为CLIF-CAD=10×0.03年龄+0.66n（血肌酊）+1.71×ln（INR）+0.88×ln（白细胞计数）-0.05X血钠（mmolL）+8;通常认为，CLIF-CAD评分45为低危人群，CLIF-CAD评分N60为高危人群。这一评分在欧洲的队列中应用广泛，但在短期进展到ACLF风险的预测方面缺乏更多的数据，临床应用中用于危险分层的截断值也有待进一步验证16。PREDICT研究1。】也尝试建立了预测90天内新发ACLF的CLIF-CACLF-D模型，计算公式为CLIF-CACLF-D=（0.03X年龄+0.45腹水+0.26n（白细胞计数）-（0.37X白蛋白）+0.57×ln（总胆红素）+1.72n（血肌酊）+3×10o然而，在验证集中，CLIF-CACLF-D与CLIF-CAD预测效能无明显差异，该评分也未进一步推广使用。PREDICT研究还采用决策树的方法区分高危人群，其纳入的核心因素包括血肌好、总胆红素、白蛋白、年龄和白细胞计数。将ACLF发生概率大于0.5的终末节点归为可能发生ACLF的高危患者，占全部non-ACLF患者的14.1%o该模型的ROC曲线下面积（AUC）为0.76（0.720.79）,特异度高（95%）,但敏感度低（38%）,复杂的计算及漏诊率高同样限制了其进一步临床应用。来自中国的COSSH研究团队，发现血清铁蛋白对ACLF有诊断和预测价值。在学习队列中，入院时830例non-ACLF患者中有86例在28天内进展为ACLF(COSSH标准)，血清铁蛋白预测新发ACLF的AUC为0.808(95%67:0.7600.855)当取截断值为1375.2g/L时，敏感度为0709,特异度为0.781o根据截断值将non-ACLF患者分为高血清铁蛋白组(>1400gL)和低血清铁蛋白组(<1400gL)。高血清铁蛋白组进展为ACLF的累积发生率显著高于低血清铁蛋白组(27.3%vs4.3%,P<0901)。CoSSH研究团队进而提出预测新发ACLF的COSSH-Onset-ACLF评分：0.101×ln(ALT)+0.819×In(总胆红素)+2.820×ln(INR)+0.016×ln(铁蛋白)；与CLIF-CACLF-D、MELD、MELD-NasCoSSH-ACLF及CLIF-CACLF评分相比，COSSH-Onset-ACLF评分在预测7、14、28天新发ACLF的C-指数均最高(0.928、0.925、0.913)0以6.3作为截断值，COSSH-Onset-ACLF评分可将non-ACLF患者分为高危组和低危组，前者7、14、28天发生ACLF的比例为42.6%、49.2%、50.0%,而低危组分别为2.5%、3.2%、3.7%。这一评分也在包含391例non-ACLF的外部队列中得到验证。然而，在28天进展到ACLF的患者中，超过30%COSSH-Onset-ACLF评分小于6.3,提示这一界值敏感性欠佳。此外COSSH研究入组病例均为乙型肝炎患者，在其他病因患者中是否同样适用需要进一步验证；研究终点采用Cossh-AClf标准，与EASL-ACLf适用人群不尽相同，是否同样可以预测向EASL-ACLf的发展及诊断界值，还有待进一步研究MBl0既往国内一项慢性乙型肝炎患者急性加重新发ACLF的研究19）提出PATA模型，该研究学习和验证队列分别来自广东地区三家医院，以APASL-ACLF为诊断标准，模型包括凝血酶原时间、年龄、总胆红素和ALT四个因素，计算公式为：0.341+3.111X凝血酶原时间+0.595X年龄+0.626总胆红素-0295ALT。在学习及两个验证队列中预测新发ACLF的AUC分别为0.959、0.932和0.905模型提出的截断值0.614在三个队列中阳性预测值差异较大，可能与入组患者的选择偏倚有关.另一项来自中国的大型前瞻性队列"CATCH-LlFE"研究"也对乙型肝炎肝硬化住院患者新发ACLF进行了分析，通过对970例肝硬化急性失代偿（non-ACLF）患者分析，发现4个诱因与ACLF的发展独立相关，分别是：HBV再激活合并急性肝损伤，自发性肝炎活动伴有高HBVDNA载量，HAV或HEV重叠感染，细菌感染。进一步得到新发ACLF预测模型：-7.71+1.38（HBV再激活合并急性肝损伤）+0.74×（自发性肝炎活动伴有高HBVDNA载量）+1.50×（HAV或HEV重叠感染）+0.91×（细菌感染）+0.81×ln（总胆红素）+4.17×ln（INR）+0.63×ln（中性粒细胞与淋巴细胞比值）0该模型在458例乙型肝炎急性失代偿的non-ACLF患者队列中进行验证，无论学习队列还是验证队列L新的模型均优于传统的CLIF-CAD、iMELD、MELD-Na和CTP评分。研究进一步提出0.22作为截断值,评分0.22者为低危组，5.3%患者进展到ACLF;评分0.22的患者为ACLF发展高危人群，进展到ACLF的比例为39.6%。这一模型将病因纳入危险因素分析，提示病因在ACLF发展中的重要作用。但模型本身计算复杂，且正是由于包含HBV激活诱因，限制了其在不同病因下的推广和验证。同时，评分<0.22的患者占比庞大，虽然进展率仅为5.3%,但在全部进展的患者中（/7=42）,有一半评分被纳入低危组，意味着低危组仍需要密切监视，及时发现疾病进展的患者。最近一项来自意大利的研究2。）纳入169例肝硬化失代偿患者，在1年的随访时间内55例进展到ACLF,分析建立了包含CLIF-CAD、Child-Pugh分级和CRP的Padua-AD模型（表1）,将急性失代偿患者分为高危和低危组，2组1年ACLF的发生率分别为683%和12.8%0该研究纳入患者中55%为酒精性肝病，72%既往曾发生失代偿事件。55例进展到ACLF的患者，进展的中位时间为58（26104）天，这些队列特征与我国乙型肝炎相关失代偿期肝硬化存在较大差异，其模型预测价值有待进一步验证。表1PadUa-AD模型NTable1Padua-ADmodelf2,项目CLlF-CAD评分<505060>60Child-PUgh分级BCBCBCCRP(mgdL)<10低危低危低危低危低危低危1050低危低危低危低危>50低危笔者对上述预测ACLF发生的主要模型进行汇总（表2）,这些模型基于不同队列、不同病因，疾病严重程度不同，ACLF诊断标准存在差异，尚没有预测ACLF进展的模型得到广泛认可。各预测模型纳入的危险因素多包括肝脏损伤（总胆红素）、凝血功能异常（凝血酶原时间或者INR）、炎症指标（铁蛋白、CRP、白细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值）,在乙型肝炎为主要病因的队列研究中，往往包括肝炎活动指标（ALT）,而在西方以酒精性肝病为主队列中，常需要将肾损伤指标（血肌酊）或其他肝外器官损伤评分纳入模型中，提示不同病因发生ACLF的机制不尽相同。表2ACLD住院患者发生ACLF的主要修嘉模型Tahle2Majorpredictiemodehforde>ek>pingACLFamonghospitalizedpatientswithCLD模M或研究名称模修或要素国我或堆区MAA#（1J'断林通微断值AUCC-指故参号丈献QJF-CVJl-DOl05«年l>*a45*腹水+(L26×ln(白细电计敷)-(aJ7*riailH0.57x|n(胆红K)Ml.72ln<IOlSHkAioIm肝硬化&性失代偿患赤.酒精性肝筑为主.IMELD：28±8）EASl.NANA90大：0l76<a72>ah)>10COSSII-OdACU-aMlxMALrXUMMCA8ttilCH2.8201n<lRH(L(MWh(铁量白)中国HRHiXitn肝痛.急性肝炎活动或叁性失代#（MEU）：NaCOSSH6.37夭：0l93914X；a93928天:0.9267大：0.92«(0.910-a947)14天：Q925(0.908-Q.33)28天:0.913(0.892-Oi934)18CATCH-UFE7C(HBVMHS合并总性肝投饬M)7"<发件再燃伴4*HBL>NM¼I.SI>(HAVj<HB币/感®HO.91x(细谓感e、(181×ln(总Hl打IOIl7