2023肢端肥大症及其并发症的现状、治疗与管理策略.docx

2023肢端肥大症及其并发症的现状、治疗与管理策略肢端肥大症患者长期过量分泌的生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-I）促进全身软组织、骨和软骨过度增生，导致患者出现典型的肢端肥大症症状、体征，并可引起呼吸系统、心血管系统、消化系统和糖代谢等多器官/系统合并症及并发症，严重危害患者生命健康。近年来，随着国内外肢端肥大症研究的不断开展和相关指南/共识的制定，为肢端肥大症及其合并症及并发症的诊治提供了更多强而有力的依据。实现生化控制是肢端肥大症治疗的主要目标，也是降低合并症及并发症发生风险的重要举措，其中，第一代生长抑素类似物SSAs,如醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）（兰瑞肽ATG）、醋酸奥曲肽微球（奥曲肽LAR）在实现生化控制方面具有良好的疗效，是临床治疗肢端肥大症的一线用药，相信随着SSA在临床中的广泛应用，未来将有更多肢端肥大症患者从中受益。11月1日是世界肢端肥大症日，肢端肥大症（以下简称肢大）是一种慢性、进行性且可能致死的疾病，绝大多数由分泌生长激素GH的垂体腺瘤引起，肢大可能并发内分泌系统、心血管系统、呼吸系统和骨骼系统等多系统疾病，导致临床负担增加、患者生活质量和生存率下降对临床而言，采取有效的措施对肢大及其合并/并发症进行治疗和管理，依然任重道远。至关重要肢大可能产生多种合并症及并发症，亟需有效的治疗与管理肢大患者确诊时中位年龄为40.547.0岁，延迟诊断长达4.59.0年以上，延迟诊断会显著增加肢大及其并发症的发生率和治疗难度，许多患者在确诊时已表现出晚期疾病的相关特征IK合并症是由于原发疾病导致的病症，而并发症是同时出现了两个或是两个以上完全不同的病症，由于肢大延迟诊断的存在，以及肢大与共病疾病之间的因果关系，导致无法判断肢大患者出现的疾病属于合并症还是并发症，文中将保留两种名词。2020肢端肥大症合并症诊断和治疗共识：最新进展等国内外指南/共识指出3-5,肢大患者可能伴有多种合并症及并发症，对患者生命健康造成严重危害（表1）。改善肢大临床表现，特别是心血管、呼吸系统和代谢等合并症及并发症是肢大治疗的目标之一2,有效的治疗和管理对于优化肢大伴有合并症及并发症患者的长期预后结局具有重要意义，近年来，国内外权威指南/共识对肢大伴随不同合并症及并发症的治疗和管理均有明确推荐“5（表1）:肢大相关合并症肢大相关合并症的治疗和管理心血管疾病约39%的肢大患者合并心血管疾病，心血管疾病已成为肢大患者死亡的重要原因.20-30%的肢大患者可能出现高血压，高血压是肢大合并心血管疾病死亡的主要原因N在筛直方面，心血管疾病的筛查应在确诊后进行，活动性肢大患者的随访应每6个月1次.在药物治疗方面，生长抑素受体配体SRL,如兰瑞肽ATG、奥曲肽LAR和聚乙二醇可减少左心室肥大的风险，井改善结构性心功能障碍的其他标志物，包括左心室射血分数等.使用卡麦角林*治疗可能不会增加瓣膜疾病的发生风险N糖尿病(DM)30-50%的患者确诊肢大时即可出现糖耐量受损或DM,糖耐量受损和DM是肢大患者最常见的代谢合并症，SS着DM在一般人群中患病率的增加，预计肢大合并DM患者人数将会进一步上升3在抗糖尿病治疗方面，应将二甲双肌作为一线治疗方案。在肢大治疗方面，兰瑞肽ATG和奥曲肽LAR对血糖控制具有中性作用，而帕瑞肽发生高血糖的风险较高，不推荐用于不受控制的肢大合并糖尿病患者35血脂异常30-40%的肢大患者可能出现血脂异常，血脂异常与心脏和脑血管合并症的发展有关，是造成肢大患者死亡的主要因素S血脂异常的诊断、治疗和管理应遵循一般人群的指南，治疗目标和方案应考虑肢大及其代谢合并症，例如糖尿病和高血压¥垂体功能减退症约50%的肢大患者合并性腺功能减退症，性腺功能减退症可能损害性功能、生育能力.身体结构和骨解健康3建议对激素缺乏的患者进行适当的评估和激素的充分补充，性腺类固醇替代疗法对活动性肢大有显著影响，口服雌激素或使用雌激素受体激动剂可减少肝脏IGF-I的产生，从而间接减弱GH的作用M阻塞性睡眠呼吸暂停综含征(OSA)高达80%的新诊断肢大患者可能出现OSA,OSA是缺血性心脏病、心律失常、心肌病和其他心血管疾病的独立危险因素3每位患者确诊肢大时都应接受OSA的仔细评估，包括全面的病史，使用睡眠问卷进行评估，如EPWorth嗜捶量表.如果在筛查时怀疑。SA,可在初始肢大手术前考虑进行多导睡眠图检查。对于严重咽部肿胀的患者，可进行多导睡眠图检查，并考虑在术前使用SRL治疗N由此可以看出，肢大可能伴随多种并发症，肢大及其并发症对患者寿命、身体健康和生活质量等会造成不同程度的危害。有效的治疗和管理是延缓肢大及其并发症进展、减少并发症发生风险的关键举措，但生化控制依然是肢大治疗成功的基石。实现生化控制对减少部分肢大并发症具有重要意义过量GH和IGF-I是导致肢大患者出现合并症及并发症的重要原因6,改善生化控制情况与延缓肢大相关并发症密切相关。一项数据源自肢大登记处的研究显示7,与实现生化控制的肢大患者相比，未实现生化控制的肢大患者合并症及并发症发病率更高：高血压(41.8%vs58.5%)、糖尿病(25.3%vs41.5%)、睡眠呼吸暂停综合征(20.3%vs26.8%)、心肌疾病(3.8%vs7.3%)(表2)。一项来自意大利的纵向回顾性研究，评估了肢大患者随时间变化的GH和IGF-I水平与合并症及并发症之间的关联，基线时最常见的3种合并症及并发症是内分泌和代谢系统疾病(42.7%)、心血管系统疾病(29.3%)和关节病(22%),结果显示6,实现生化控制与糖尿病风险比(HR>0.36,95%置信区间(CI)0.15;0.83,P=0.017和心血管系统疾病(HR=0.54,95%CI0.31;0.93,P=0.027)的风险显著降低有关(表3)。由此可以看出，改善生化控制有助于减少肢大相关合并症及并发症的发生风险。药物治疗是实现生化控制的有效手段，其中，SSAs生化控制率可观，且可减少部分肢大合并症及并发症的发生。一项前瞻性研究，评估了肢大患者接受SSAs作为一线治疗5年的疗效，结果显示8,奥曲肽LAR组和兰瑞肽ATG组GH和IGF-：L控制率分别为IO0%和97.8%,两者间无显著差异；与奥曲肽LAR组相比，兰瑞肽ATG组患者肿瘤缩小率更高（74.9±22.1%vs78.2±14.5%）;接受SSAs治疗5年后股大相关合并症及并发症显著降低高血压（从46.7%降至22.2%,P=0.027）、心律失常（从17.8%降至0%,P=0.001）、左心室肥大（从82.2%降至42.2%,P<0.0001）、舒张功能障碍（从60.0%降至15.6%,P<0.0001）、收缩功能障碍（从40.0%降至4.4%,P<0.0001）、高甘油三酯血症（从40.0%降至4.4%fP<0.0001）。提示SSAs治疗有助于实现生化控制，并显著改善肢大并发高血压、心脏疾病和血脂异常的情况。表2.生化控制与合并症及并发症的关系CwtrolledN=Tft653%l>nctrolledN=41;342%AllN三120CardiovascularHyPeftUrYSjonn33M57(%)(418)(585)(475Oabetesme<litsn201737W(25.3)(415)(308)Leftventncularhypertrophyn9413W(IM)眦(IOJ)CardKxnyopMhyo(heartfailuren336(%)MM(SmOtherSleepapnea16Il27W(20.3)(263)(22.5)Colonkpolypsorcoloncancern16fl24(%)(203)口史）(200Visualfielddefectsn14620隔口切(14.6)3ComorbidityIncidentcases4,ftd)Hazardratio6(95%Cl)pvalucbArthropathyk.()50/103(48.5)1.07(0.70;1.65)0.746Spine34/140(24.3)0.97(0.49;1.92)0.929Hips25/143(17.5)L08(0.46;2.53)0.856Hands8/139(5.8)2.05(0.51;8.27)0.315Kneeg8/145(5.5)0.71(0.25;2.(M)0.550Other52/125(41.6)1.68(1.04;2.71)0.032*Unknown6/143(4.2)0.35(0.()5：2.42)0.287Cancer,(%)10/143(7.0)0.42(0.14;1.25)0.119CardiovaMmIarsystem,(%)59/93(63.4)0.54(0.31;().93)0.027Hypenensiond47/106(44.3)0.67(0.37;1.19)0.172MyoCardialhypertrophy'55/129(42.6)0.71(0.41;1.22)O.2!2Othc?53/137(38.7)0.98(0.59;1.61)0924Ccrcbrovasculardisease*h.(%)9/148(6.1)0.99(0.19;5.30)0.992Colonpolyps',(%)22/138(15.9)052(0.19;1.39)0J90Endocrineandmetabolicsystem,n(%)66/70(94.3)LOl(0.78;1.33)0.917Dyslipidcmia9(VI28(70.3)122(0.86;1.74)0.266Hypercholesterolemia*87/132(65.9)1.17(0.80;1.71)0.415Hypcrtriglyceridemiak48/144(33.3)1.49(0.85;Z64)0.167Nodularthyroiddisease61/99(61.6)1.08(069;I70)().729Glucosemetabolismabnormality53/128(41.4)0.64(036;!.14)0.134Diabetesmellitus131/137(22.6)0.36(0.15;0.83)0.017*Impairedglucosetolerancem31/141(22.0)1.32(0.68：2.53)0.409Gonada!andmenstrualUisordersa51/121(42.1)1.21(0.70;2.09)0.495Obesityo49/137(35.8)0.81(0.44;1.51)0.508Metabolicsynd>mep,“(%)36/137(26.3)0.53(0.26;I(M)0.082Sleepap