儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识重点内容.docx

儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识重点内容摘要儿童系统性红斑狼疮(childhoodsystemiclupuserythematosuszcSLE)是一种侵犯多系统和多脏器的自身免疫性疾病，临床表现多样，首发症状各异。其诊断结合美国风湿病学会(ACRX欧洲抗风湿病联盟(EULAR)及系统性红斑狼疮国际合作临床组织(SLICC)分类标准进行，CSLE治疗的药物包括激素、免疫抑制剂及生物制剂。CSLE更易出现肾脏、血液及神经系统受累病程凶险,为进一步统一对CSLE的认识规范CSLE的诊治，改善中国CSLE患儿的预后，中华医学会JiM学分会风湿病学组等学术组织牵头制定儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识(2022版),以飨读者。关键词系统性红斑狼疮；儿童；诊断；治疗儿童系统性红斑狼疮(childhoodsystemiclupuserythematosus,cSLE)是一种侵犯多系统和多脏器的自身免疫性疾病，患儿体内存在以抗核抗体(ANA)为代表的多种自身抗体。中国SLE的患病率为30/10万70/10万1(CSLE占总SLE病例数的10%20%ZCSLE占儿童风湿病的15%25%2J0与成年期发病的患者相比，儿童更易出现肾脏、血液及神经系统受累，CSLE病情更为凶险，具有更高的疾病活动性和药物负担，脏器损伤更严重，重要脏器，如肾脏、心血管和神经精神疾病的发病率更高，导致与疾病相关的致残和致死率更高，带来非常沉重的家庭和社会负担3-61近年来，美国，欧洲及加拿大等在国际上有重要影响力的组织和机构都制定了CSLE的诊疗及管理指南或共识7-8近期我国也有关于CSLE的指南出台9,对于规范CSLE管理的临床实践有一定推动作用。但也存在以下问题：根据中国SLE研究协作组的队列研究显示，我国成人SLE患者的表现与国外并不相同，CSLE的临床特点也有一定的种族差异5-6,照搬国外指南有可能与我国国情不符；国内现有的CSLE指南并没有国内CSLE的循证研究基础，推荐的意见多参考国外文献，且基本遵循成人指南的诊疗建议，不能很好地指导J用临床实践。为此，中华医学会儿科学分会风湿病学组等学术组织基于国内外最新研究证据，结合我国CSLE的临床实践情况制定了儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识（2022版）（简称本共识I1、流行病学和发病机制近年来大量研究表明，CSLE发病机制是遗传、免疫调节、种族和环境因素相互作用的结果。在儿童年龄组，发病高峰在1214岁之间，该病的男女比例在各年龄组内各不相同。在学龄前儿童SLE（<6岁）中，男女比例相等（1：11在学龄期儿童和青春期前后，男女比例为1：45,女性更多见；在青春期后，男女比例为1：910,呈典型分布10o遗传因素在狼疮发病中起重要作用，同卵双生的CSLE风险较异卵双生者高10倍。CSLE患儿的兄弟姐妹患病风险较健康人群高820倍11O近年来报道发现早发型狼疮（5岁之前起病）患儿在CSLE中的比例为3.9%-5.0%,这类患儿与单基因突变关系密切，推动了对狼疮机制的进一步认识。已知SLE的单基因突变可包括以下4类突变12:（1）补体因子；（2）参与核酸内源性代谢的酶细胞外脱氧核糖核酸酶（DNase）;（3）直接参与干扰素（IFN）I型途径的蛋白;（4）参与调节B和T淋巴细胞自我耐受的因子,已发现的基因有TREX1、DNASE1L3、SAMHD1、RNASEH2ABC.ADAR1、IFIH1、RGl5、ACP5、TMEM173xPRKCD、RAG2等，目前已描述了100多个多基因、多因子SLE易感位点和30多个引起单基因型SLE和SLE样表型的基因13,基因分析评估单基因狼疮（全外显子组或全基因组测序）对于提高对遗传基础的认识，增加新药靶标和生物标志物开发的选择非常重要，单基因狼疮的发现为未来探讨狼疮的发病机制及靶向治疗提供了新的思路。2、临床表现CSLE的临床特点为多系统、多器官损害，临床表现多样，首发症状各异。少数病例呈急性起病，大部分患儿为亚急性起病，与成人相比，CSLE的临床表现有自己的特点（图1）11,14-1502.1全身症状绝大多数患儿有非特异性表现，包括发热，可表现为不同热型，其他常见表现有食欲不振、乏力、淋巴结大和体质量下降11/412.2皮肤黏膜症状70%的患儿可见皮肤症状。50%的病例可见典型的蝶形红斑，其他皮肤表现有红色斑疹、丘疹、急性丹毒样或大疱样皮疹、糜烂、结痂和出血性紫瘢等。可见于全身各部位，手掌、足底和指趾末端也可有红斑。口腔黏膜、牙龈、硬腭、软腭可出现红斑和溃疡，类似溃疡也可出现于鼻黏膜。可出现非瘢痕性脱发、雷诺现象，指（趾）坏疽等。患儿常有日光过敏，暴晒后皮疹加重或出现新皮疹。约4.0%的患儿可出现孤立的盘状狼疮，约07%的患儿仅出现狼疮样脂膜炎，这类患儿大部分会发展为cSLE,约10%20%的儿童病例在整个病程中不出现皮疹16-19e2.3肌肉骨骼症状约70%80%的病例有关节症状。表现为关节炎或关节痛。关节炎定义为关节肿胀并伴有疼痛和/或活动受限。50%的病例起病时有关节炎，可见于腕、肘、肩、膝、踝及手指关节。可为游走性或持续性，但很少引起关节破坏和畸形。部分患儿可出现肌肉疼痛和肌炎20tt2.4心脏症状心包、心肌、心内膜均可受累。其中以心包炎为多见，患儿可出现胸痛，一般积液量不多，严重者可有大量心包积液。约10%的病例出现心肌炎，轻者仅见心电图异常，表现为异位搏动及各种传导阻滞,重症出现心脏扩大和心力衰竭。心内膜炎常与心包炎同时存在1902.5肾脏症状儿童临床出现肾脏受累者约占50%80%,其中约22%病例发展为肾功能不全。狼疮肾脏损害多发生在肾外症状出现的同时或于起病2年内，少数患儿狼疮性肾炎（LN）的症状可出现于肾外症状之前。临床表现可为无症状性蛋白尿和/或血尿、肾炎综合征、肾病综合征，甚至急进性肾小球肾炎。病变持续和复发还可导致慢性肾功能不全，甚至肾衰竭。患儿可出现尿量异常（少尿或夜尿增多1血尿、泡沫尿、水肿及高血压等表现。多数患儿可有镜下血尿。LN-旦出现持续的氮质血症、血肌好（SCr）88.7mol/L（发病2个月内），内生肌酉于清除率（CCr）明显下降，大量蛋白尿、红细胞管型和蜡样管型或有持续性高血压舒张压>12kPa（90mmHg,1mmHg=0.133kPa）,>4个月,均提示肾脏损害严重，预后不良21-22ILN是引起CSLE死亡的主要原因之一。诊断LN的金标准为肾活检.肾脏病理对LN的诊断、活动性评估、治疗选择及预后判断有重要意义。在排除直立性蛋白尿后，推荐初诊怀疑肾脏受累，特别是持续性蛋白尿21.0g/24h（或蛋白尿0.5g/24h伴有血尿和/或管型尿）和/或不明原因的肾小球滤过率（GFR）下降时，均推荐进行肾活检231对难治LN（活动性LN接受初始免疫抑制治疗后肾损害加重，或诱导缓解治疗6个月无效RLN复发并怀疑肾脏病理类型发生转换或为确定肾病变是否活动时，应考虑重复肾活检24Je肾活检应由有经验的肾脏病理医师进行判读，根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003对LN的病理分型25见表12602018年ISN/RPS对LN病理分型和美国国立卫生研究院（NIH）肾组织活动性/慢性化评分系统作了部分修订，直接用活动，由三数（AI）和慢性指数（CI）来表示病理活动性27OLN的病理表现还可为狼疮足细胞病或狼疮血栓性微血管病（TMAl狼疮足细胞病以足细胞足突广泛融合为特征，伴或不伴系膜细胞或基质增生，除肾小球系膜区免疫复合物沉积外，内皮下和上皮侧均无免疫复合物。狼疮TMA是指狼疮患儿出现微血管病性溶血性贫血，血小板减少或不同程度的肾功能损害；或有肾脏病理证实的血栓性微血管病变。狼疮TMA可累及肾间质小动脉（入球动脉、小叶间动脉）和肾小球28s由于尚未发布新修订病变和分型的可重复性及临床意义的验证结果，故本共识推荐ISN/RPS2003分型仍是金标准,并采纳2018年肾组织活动性/慢性化评分修订意见。建议增加狼疮足细胞病和狼疮TMA两个特殊病理类型。2.6神经和精神症状神经精神损害是本病的严重表现之一,又称神经精神性狼疮NPSLE）建议在CSLE中也使用NPSLE的美国风湿病学会（ACR）命名法和病理来定义，发生率约为20%50%290NPSLE需要全面的、多学科评估来排除感染、恶性肿瘤及其他情况，并考虑神经系统表现的类型和时间，是否存在神经系统疾病以外的疾病活动情况，全身症状、神经影像学和脑脊液检杳异常，抗磷脂抗体（aPL）阳性等来评估病情。NPSLE的血清学诊断上徽困难，相关抗体中，抗神经元抗体、抗淋巴细胞毒抗体、抗神经丝抗体及抗核糖体P蛋白抗体、抗N-甲基D-门冬氨酸受体（NMDAR）抗体、抗水通道蛋白4（AQP4）抗体等在临床诊断中有一定价值，也是狼疮区别于其他疾病的依据。2.7消化系统受累40%60%的SLE患儿可出现消化道受累，8%10%的患儿有临床确认的胃肠道表现。患儿可有腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。剧烈腹痛须与急腹症相鉴别。严重腹痛患儿需警惕自身免疫性胰腺炎、肠系膜血管炎33Jo少数患儿可发生蛋白丢失性肠病、胆囊炎和肠炎制3402.8肺部及胸膜受累30%50%的CSLE患儿有呼吸系统异常，30%35%的SLE患儿出现胸膜炎最为常见，胸腔积液可为单侧或双侧，一般为少量至中等量。胸痛是最常见的主诉症状，临床及亚临床肺胸膜病变是常见的表现35o急性肺出血和肺高压是最严重的狼疮相关肺部病变，发生率分别5%和2%。急性狼疮肺炎的表现为急性发热、呼吸困难、咳嗽及胸疼，X线可见双肺弥漫性斑状浸润。但诊断狼疮肺炎时必须与其他肺部感染相鉴别。部分患儿可出现间质性炎，罕见的表现还包括肺血栓栓塞性疾病36.2.9血液系统受累SLE儿童中血液系统异常较常见，包括釜血、白细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。50%75%的SLE患儿存在釜血，病因包括Coombs阳性自身免疫性溶血性黄血和慢性病引起的益血37白细胞计数下降主要是由于淋巴细胞绝对计数下降，血小板减少的患病率介于10%-50%,可为CSLE的首发表现，对于以血液系统表现，如特发性血小板减少性紫瘢(ITP)或以Even,s综合征起病的患儿37,需注意早期SLE的可能。血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)是一种不常见，但可危及生命的急性并发症38,患儿可出现血小板减少、溶血性釜血、肾功能不全等，外周血可见破碎红细胞等。2.10内分泌系统受累可出现甲状腺功能异常、糖代谢异常、生长迟缓、性发育延迟等表现。2.11眼部症状可出现巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎和出血。眼底检查可见棉絮状斑(cottonwoolspotX2.12并发症2.12.1感染感染是SLE患儿最常见的并发症，感染可能由病毒、细菌或机会性微生物引起，应用激素及免疫抑制剂的患儿尤其需注意曲霉菌及卡氏肺抱子虫感染39o2.12.2TMA是指以各种原因引起的微血管血栓形成为病理基础，以血小板减少、微血管病性溶血性贫血和器官功能障碍为特征。狼疮TMA的发病机制不明，可能与SLE的aPL、血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)的抗体或抑制物导致ADAMTS13酶活性缺乏(类似于TTP)或补体调节蛋白功能异常等因素有关。外周血破碎红细胞检测，ADAMTS13活性及抗体和肾脏病理有助于诊断382.12.3抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)是一种以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血4赧减少等为主要临床表现，伴有aPL持续中度或高度阳性的自身免疫性疾病。儿童患者可继发于CSLE,临床表现复杂多样，最突出表现为血管性血栓形成40o患儿体内存在狼疮抗凝集物