2023小细胞肺癌靶免治疗研究.docx
2023小细胞肺癌靶免治疗研究小细胞肺癌（SCLC）预后较差，临床治疗仍存难点，亟需更多有效的治疗方案以改善患者生存。近日，一篇发表在顶级期刊CACancerJClirI上的综述系统文章总结了SCLC流行病学及免疫、靶向诊疗等最新进展。在此，医学界小编筛选重点，进行简要梳理，带来最新SCLC综述.REVIEWARTICLEClinicalinsightsintosmallcelllungcancer:Tumorheterogeneity,diagnosis,therapy,andfuturedirectionsZsoltMegyesfalviMDtPhD123CarlM.GayMDtPhD4HelmutPopperMD5RobertPirkerMD6GyulaOstorosMD,PhD3SimonHeekePhD4ChristianLangMD1,7KonradHoetzeneckerMD,PhD1AnnaSchwendenweinMSc1KristiinaBoettigerBSc1PaulA.BunnjrMD8FerencRenyi-VamosMD.PhD23KarinSchelchMSqPhD19HelmutProschMD101.aurenA.ByersMD,MSc4FredR.HirschMD.PhDn12BalazsDomeMD,PhDiz3-133图1文章发表截图SCLC的发展历程以及流行病学1926年，Barnard首次提出SCLC及其支气管起源。随后研究将SCLC与其他类型的肺癌进行区分，并将治疗重心从手术转向放化疗。在20世纪80年代，多项研究表明，在胸部放疗的同时联合化疗，可提高局限期SCLC患者的生存率，依托泊昔联合钳类（EP）为广泛期疾病患者带来了更高的生存率周此,EP方案一直是SCLC标准治疗。直到2019年，抗PD-L1免疫治疗联合EP化疗，进一步提高了SCLC生存率，使得一小部分患者生存期达到3年。Aa<*cl radMtnn mpy | 用“<>fn5wy*'' |p “ rout>ne-"ASai Wd NEUM×>1 <Mr* nurondocm autvypMSSWfhowtMiMta*Il30*m for ,wtaM* 9CLCASCl 1< Mtfd W4b odOT proprtt IWProE!«<wtM*am in SCLC*199720162018I SClC BUtXypM Mve dMMCl I tfpunc MJtnwatMtetiM*RanwdSCLC *mwte<r,PouTnd<ww, Ml e*4Mv*wt OfSCLC"Hratgimmunotfwnpy rnpr*M IMrV*C R9(XCCn MdMdMMIO IHCH10Mflm42 2KUtor wbMU* 21 <Mwd aubE* 图2SCLC主要发现及治疗进展尽管流行病学数据显示全球每年SCLC新发病例达25万，死亡达20万,SCLC的相对发病率在近几十年中有所下降，但患者的总生存（OS）率仍较低。可见，SCLC治疗仍存在巨大未被满足的临床需求，亟需探索更多有效治疗方案，改善患者生存获益。免疫药物百花齐放，显著改善SCLC一线治疗生存获益截至目前，已有四款免疫治疗药物获得批准上市用于SCLC治疗，分别为：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗。阿替利珠单抗：IMPOWer133研究IMpowerI33随机III期临床研究表明，在一线治疗中加入阿替利珠单抗，中位无进展生存期（PFS）和OS分别显著提高了0.9个月和2个月；止匕外，与安慰剂组相比，接受阿替利珠单抗治疗的患者，1年和1.5年生存率均较高。基于此研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年批准阿替利珠单抗（T药）联合化疗一线治疗广泛期SCLCf成为SCLC治疗的里程碑事件。度伐利尤单抗：CASPIAN研究CASPIANIII期研究结果与IMpowerI33相一致，在计划的中期分析中，与单独化疗组相比，度伐利尤单抗（I药）联合化疗使中位OS显著延长2.7个月，随后FDA批准度伐利尤单抗一线治疗广泛期SCLC0值得关注的是，观察生存曲线尾部，以钳类为基础的化疗方案联合免疫检查点抑制剂可使3年生存率增加约三倍。目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）SCLC小组建议将阿替利珠单抗/度伐利尤单抗联合EP作为一线系统治疗首选方案。斯鲁利单抗：ASTRUM-005研究值得一提的是，我国自主研发的两款免疫检查点抑制剂（ICIS）也在SCLC治疗中发挥重要价值。ASTRUM-005是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究。研究显示，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS达15.8个月，较对照组显著延长4.7个月，联合组患者死亡风险降低38%;亚裔人群中位OS达15.9个月，较对照组延长4.8个月；中位PFS也显著延长（5.8个月vs4.3个月）。国家药品监督管理局（NMPA）批准斯鲁利单抗联合EP用于广泛期SCLC的一线治疗，成为全球首个一线治疗SCLC的PD-1单抗药物。阿得贝利单抗：CAPST0NE-1研究另一款国产药物是PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，CAPSTONE-1是一项多中心、随机、安慰剂对照的III期研究，结果显示，相较于安慰剂联合化疗组，阿得贝利单抗联合化疗组OS达15.3个月，死亡风险降低28%,2年生存率达31.3%,且具有可控的安全性。因此，被NMPA批准用于广泛期SCLC患者的一线治疗。靶向药物疗效差强人意，前路漫漫探索继续随着对SCLC发病机制的深入研究和相关靶向治疗研究的开展，SCLC的靶向治疗也有了诸多新的方向。目前，一项II期临床研究（NCT01642251龊示PARP抑制剂维利帕尼联合EP方案治疗SCLC患者，OS延长14个月，但结果无统计学意义，仍需要预测性生物标志物提高PARP抑制剂的临床疗效。TRINITYII期研究（NCT02674568）显示，DLL-3可能是SCLC的潜在治疗靶点，结果表明，Rovalpituzumab对DLL-3高表达和DLL-3阳性患者的客观响应率分别为14.3%和13.2%,但由于在III期TAHOE研究（NCT03061812）中表现出较差的OS和较高的毒性被终止。此外,也有研究表明BCL-2抑制剂NaVitoClaX对晚期和复发性SCLC显示出有限的单剂活性，只有1名患者（2.6%）和8名患者（23%）分别达到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）,且研究中存在剂量限制性毒性（DLT）血小板减少症，其中41%的患者达3-4级。也有研究表明AURKA抑制剂Alisertib联合紫杉醇可改善SCLC患者的PFS和os。图3SCLC药物治疗领域图示总结尽管几十年来，小细胞肺癌患者的临床治疗变化较小，但近年来，我们也见证了对该疾病生物学认识的加速。目前更多的免疫药物在不断的研发和取得成绩，也期望靶向药物在SCLC治疗有更多突破，为患者带来更多治疗选择。参考文献1MegyesfalviZ,etal.Clinicalinsightsintosmallcelllungcancer:Tumorheterogeneity,diagnosis,therapy,andfuturedirections.CACancerJClin.2023Jun17.2GazdarAF,BunnPA1MinnaJD.Small-celllungcancer:whatweknow,whatweneedtoknowandthepathforward.NatRevCancer.2017;17(12):725-737.doi:10.1038nrc.2017.873BrayF,FerlayJ,LaversanneM,etal.CancerIncidenceinFiveContinents;inclusioncriteria,highlightsfromvolumeXandtheglobalstatusofcancerregistration.IntJCancer.2015;137(9):2060-2071.doi:10.1002/ijc.296704ChengY,etal.EffectofFirst-LineSerplulimabvsPlaceboAddedtoChemotherapyonSurvivalinPatientsWithExtensive-StageSmallCellLungCancer:TheASTRUM-005RandomizedClinicalTrial.JAMA.2022Sep27;328(12):1223-1232.52022AACRSessionCTMSOS-ImmunotherapyCombinationStrategiesinClinicalTrials,CTO38-AdebrelimaborplaceboplusCarboplatinandetoposidea$first-linetreatmentforextensive-stageSCLC:Aphase3trial.6RudinCM,HannCL,GaronEB1etl.PhaseIIstudyofsingle-agentnavitoclax(ABT-263)andbiomarkercorrelatesinpatientswithrelapsedsmallcelllungcancer.ClinCancerRes.2012;18(11):3163-3169.doi:10.11581078-0432.ccr-11-30907OwonikokoTK,NiuH,NackaertsK,etal.RandomizedphaseIIstudyofpaclitaxelplusalisertibversuspaclitaxelplusplaceboassecond-linetherapyforSCLC:primaryandcorrelativebiomarkeranalyses.JThoracOncol.2020;15(2):274-287.doi:10.1016j.jtho.2019.10.013
