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2023卵巢低反应的发病机制与治疗进展摘要随着高龄产妇构成比不断增加，卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)事件发生日益增多，其所导致的体外受精周期取消率的增加和活产率的降低仍然是生殖临床医生面临的最大挑战之一。既往POR的标准混乱且异质性强，造成了临床试验和实践的不便，2016年提出的波塞冬(Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividualizedOocyteNumber,POSEIDON)分类细化了患者亚群，并将概念更新为"低预后"，为规范PoR标准带来了希望。随着基于POSEIDON标准的临床试验不断增加，有效治疗PoR的循证医学证据不断丰富。本综述总结了当前临床试验进展，旨在为未来的POR临床诊疗提供依据。控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation,COS)是体外受精(invitrofertilization,IVF)治疗过程中的一个主要步骤，旨在通过促性腺激素(gonadotropin,Gn)刺激，募集足够的卵泡和卵母细胞，产生质量良好的可受精卵，使早期胚胎发育达到最佳状态并成功进行胚胎移植。然而不同人群对COS的反应差异很大。COS达到最佳反应是IVF成功的基石，当卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)时，IVF可用的卵不足，导致IVF失败。当前POR的发生率在5.6%351%之间1,是降低IVF成功率的重要因素。因此，预防POR的发生，将是生殖临床领域关键任务之一。为此研究者提出了各种刺激方案、辅助疗法和单个月经周期内卵泡期及黄体期双重刺激(doubIeoVarianStimUlatiOrI,DuoStim)的方法，以努力提高POR患者的卵细胞产量1-2o然而，针对POR患者的临床策略依然缺乏共识3。本文通过回顾POR的定义以及探讨可能的发病机制，旨在梳理和评价现有研究成果中改善PoR患者妊娠结局的卵巢刺激策略和辅助治疗方式，为后续POR临床管理提供系统线索和方向。-.POR的定义2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryology,ESHRE)提出的Bologna标准，是目前最常用于鉴别POR患者的定义，以下3条标准中满足2条即可诊断POR:高龄产妇(40岁)或存在其他POR的风险因素；有POR的既往史(使用常规刺激方案获得43个卵母细胞)；卵巢储备测试异常即窦卵泡计数(antralfolliclecount,AFC)<57或抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)<0.71.3g/L0此外，连续2次最大刺激方案后获卵数43个，亦可诊断为POR4-5°然而，Bologna标准下存在不同预后的患者亚群，年轻亚群相比高龄亚群,在新鲜周期和累积活产率(cumulativelivebirthrate,CLBR)方面均表现更佳。由于该标准不能区分可能受益于特定干预措施的POR患者亚群，因此难以为临床实践提供具体决策和咨询建议6。2016年由Alviggi等7提出了波塞冬（Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividualizedOocyteNumber,POSEIDON）标准，综合考虑了女性年龄、卵巢储备标志物以及卵巢获卵数，如表1所示，其将POR分为预期外（组1和组2）和预期内（组3和组4）。相比Bologna标准，POSEIDON分类提出了低预后的概念，扩大了POR概念的适用人群获卵数4-9个的次优反应人群7。已有研究证明这部分人群的。CLBR远低于相应年龄组高反应（获卵数>15个）和正常反应者（获卵数1015个）8。表1计对低项后人群的IYKElDn、分类方法E姐例纳人徐准躯组纳人标席Mll¥酷<35岁备功能正亦AFO5AMH*12U出现债期外的IPR谨次优反2Cffila亚川Ib常规卵4刺激力案获卵数<4个常埋卵堆刺激方案获卵数39个狙2年龄>35岁第备功能正IhAFa5.AMHJH2fD出庾债期外的PoR成次优反应¥/H2a#组2b常规卵堪剌激方案获却数（4个常埋卵辘刺激方案获卵教4-9个组3年龄35岁.功能新AH：5,AMH1.2fIJ蛆4年龄335岁哪烫龄备功能差（HC<5.¾MH<L2pL）11:AFC示窦淳沮HehAMH东标与勒倩激*:POR东呻事抵反应二POR的发病机制1.年龄：高龄是PoR发生最主要的原因。一方面，卵巢储备衰竭会随着年龄的增长而加速，特别是在30岁以后，卵母细胞闭锁加快，IVF周期成功率每年下降约1.5%9。另一方面，随着年龄的增长，卵巢中的活性氧水平增加，而抗氧化剂减少，不能充分抵消氧化应激的负面影响，造成卵母细胞非整倍体高风险和发育能力下降10；同时，卵巢颗粒细胞的氧化应激加剧了卵泡功能异常，造成卵泡刺激素受体（follicle-stimulatinghormonereceptor,FSHR）表达减少和FSHR信号通路的紊乱，进一步引起高龄女性对卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)反应不佳11o卵泡数量减少与卵子质量下降，共同导致了高龄Pc)R患者不良的妊娠结局。2.基因多态性：Gn及其受体的单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)可能是影响卵巢对外源性Gn反应的主导因素。其中FSHR的rs6166、rs6165.rs1394205多态性与CoS期间FSH基础水平和消耗增加有关12-14,导致卵巢对内源性和外源性Gn的反应受损；而FSHB亚单位基因的rs10835638多态性携带者血清中FSH和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)浓度显著较高15,可能是机体确保足够卵泡成熟的反馈表现。此外，部分LHB亚基或黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(IUteiniZinghormone/choriogonadotropinreceptor,LHCGR)SNPs(LHrs1800447和LHCGRrs2293275)的携带者,即使卵巢功能储备良好，仍需要更高的Gn使用剂量和更长时间的刺激，以获得足够数量的卵母细胞140与此同时，AMH在原始卵泡的募集和FSH依赖的卵泡生长过程中发挥重要作用，AMH11型受体rs2002555的多态性携带者卵巢反应性预后较差，该人群的雌激素水平明显较低，卵泡和卵母细胞的数量也明显较低16。由于雌激素参与卵泡生长、成熟和卵母细胞释放，雌激素受体(estrogenreceptor,ESR)基因的多态性也可能和POR发生相关，但在不同地区的研究中结论不一致17-180TP53的rs1625895多态性纯合子携带者卵巢储备功能显著下降，进一步影响卵巢对rFSH的反应性和周期结局19。转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-)超家族的生长分化因子(growthdifferentiationfactor,GDF)9和骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMP)15与卵泡成熟和颗粒细胞分化相关，已发现多个SNPs位点对COS反应产生了负面影响20,3.微小RNA(microRNAfmiRNAs):在卵母细胞成熟过程中，存在许多由性腺miRNAs改变导致的种系特异性转录变化。多种细胞内miRNAs含量的失衡都会导致功能失调的生殖结局。例如，有动物实验证实，颗粒细胞中复杂的miRNAs表达谱与邻近卵母细胞的成熟度相关，可能调控卵泡发育过程中卵母细胞的成熟效率21;特定miRNAs表达下降可导致黄体功能缺陷,孕酮分泌不足,造成不孕220miR-21是女性生育力的关键调节因子，生理状况下在颗粒细胞中发挥抗凋亡作用，促进颗粒细胞向黄体细胞转化；相比健康卵泡，闭锁卵泡中miR-21及其活性形式miR-21-5p有所升高,而二者在POR妇女的卵丘细胞中也出现了特异性升高23。与之相反，miR-100-5p在Pe)R患者的颗粒细胞中表达显著降低，可能从而限制了颗粒细胞增殖与类固醇产生24。因此，POR发病过程中，人生殖细胞中miRNAs与受其调节的靶mRNAs的含量可能与生理状态下不同23,25o相比年轻女性，多种miRNAs被证明在高龄女性中存在表达差异，提示miRNAs可能还参与调节卵母细胞衰老260年龄、基因多态性、miRNAs三种机制共同介导了POR的发生，详见图1o注：POR示卵巢低反应;SNP示单核甘酸多态性；FSHR示卵泡刺激素受体；FSH示卵泡刺激素；LH示促黄体生成素；LHCGR示黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体；AMHR示抗苗勒管激素受体;ESR示雌激素受体;GDF9示生长分化因子9;BMPI5示骨形态发生蛋白15;miRNA示微小miRNA;GDF示生长分化因子图IPoR相关的生殖衰老、SNP与miRNA差异性表达三.基于POSEIDON分类的治疗方式由于Bologna标准纳入人群基础状态存在异质性和发病机制不同，目前更多的研究将目光聚集于POSEIDON分类下的低预后人群治疗。考虑到各组之间年龄、卵巢储备等基线水平的关键差异，每组治疗意见有所差异，详见表20POSEIDON组1和组2的患者仍有足够的卵巢储备，主要问题在于患者个体差异对标准COS剂量或剂型的抵抗，导致卵母细胞产量低于预期27。因此，对于这些患者，应积极干预，优化卵巢刺激方案。相比之下，在POSEIDON组3和组4中，主要问题在于卵巢储备不足7,重复刺激冻存胚胎方案可能是一个有效的方法.-2POSEH)O、分类卜低-M-的餐床饿中总结不同阶段网治疗扑WeIIH*DIIM.Gll.GiQIO，卜允"IIEACQIOH>允IHIKA.LnQIO力案E，U.(；nKH-AEHJ.GnRH-AgaZHR。£性.IttftUFSH和彳IKHR*Wfl.增加KMi«««KMffe.微刺激方*武言金BQ½冷冻.M225-M0l7d)WM<225-3001M>枳累崛期积事用明，卜充rLHPw&imH>充rl.H1.iuoSttm扳机匿略HVl较启和"龄较大的个体BHYI收育和年龄较大的个体WHMl粒席和年的较大的个体"HMl收病MI年龄收大泊个体。|以之认史高的hC<,国量；以:i4史高的MKEld；以之i史庙的卜J，制h以二次史高的M<,制址；G<lRH-rtftIiCG®ftlftlCcKHy和M：C效果帽OlCaHH-和Mx,敕HJfcUGnRH-1.ftlL(iftlftt;注EHEA小脱我我修JW:<；H东生KJt*QQO小懒筋Q10;CnRH.A小促性激素择放*拈拉其:EFU,小早期卵泡IWK效JRHYK方案:ZlH小期泡金心*$体;rLH小审用m体勺成索JMZim小双小制量方案；BVl小体啦&修敕；51UQ小期1泰嶂放徽水献动制；Hx示人城E粒他性*1量*1.评估个体化策略是否获益的方式：传统上，对卵巢刺激反应的敏感性的分析主要考虑COS结束时的排卵前卵泡计数(posteriorfolliclecell,PFC),但卵巢反应强度还取决于治疗前AFC,以及卵巢对外源性Gn刺激的抵抗7。Genro等28首次提出卵泡输出率(follicleoutputrate,FORT)的概念,定义为扳机日直径16-22mm的PFCX100/基线时直径