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儿童创伤性凝血病的诊疗进展2023摘要创伤是儿童死亡的重要原因。机体灌注不足、组织细胞损伤、凝血酶生成异常、纤维蛋白原与纤溶异常是发生创伤性凝血病CnC)的主要病理生理机制。常规凝血试验及血栓弹力图有助于诊断TIC,且血栓弹力图可指导临床输血治疗，"优化的终末器官灌注"和"充足的氧供"是TIC的复苏目标。积极正确的院前治疗、损伤控制性复苏策略、合理的输血及抗纤溶治疗有益于提高TIC患儿的预后。创伤是导致人类死亡的主要病因之一，在JIM人群中，创伤所导致的死亡和残疾高于其他所有原因的总和口-2；引起严重创伤患者6h内死亡的最常见原因是创伤性凝血病(traumainducedcoagulopathy,TIC)相关的不可控制的大出血3-6。美国每年有10002000例儿童在受伤后因治疗延误或不足而发生可预防的创伤性死亡7,其中部分患儿发生了未被识别的失血性休克，其失血性休克主要原因是没有及时控制出血和恰当的失血后复苏治疗。创伤性失血性休克儿童的30d病死率为36%50%,而成人仅为25%8-90TIC是严重创伤引起的机体凝血及纤溶系统失衡，以出血与出血量骤增、血栓形成风险增高为特点，涉及组织损伤、出凝血功能紊乱等诸多病理生理变化10-11。早期识别其危险因素，并采取积极的综合处理措施是成功救治TIC的关键，并可最终提高严重创伤患者的生存率.1TlC的发病机制TIC是严重创伤后不恰当的止血治疗和炎症反应的结果，是从出血到血栓形成的特殊病理过程，临床表现缺乏特异性口2。患者的自身状况（如基础疾病、药物使用等）、针对失血所采取的复苏治疗及其继发的血液稀释等情况可能使TIC病理过程变得更加复杂，且加重其严重性。随着新型细胞凝血理论的提出、粘弹性凝血检测技术的进步等，TIC的发病机制也逐步被揭示。1.1失血性休克失血性休克是TIC的主要驱动因素，其病理生理核，（在于血容量减少导致微循环氧供不足，最终发生以代谢性酸中毒为启始的一系列病变。已有研究证实酸中毒对凝血功能的影响：延缓纤维蛋白聚合和血凝块的强化；降低凝血因子（V、IX因子）的活性和血小板的聚集13;增加纤维蛋白原的消耗；减少血小板数量和凝血酶生成，降低其最大凝块强度。局部组织灌注不足、血管活性药物（如肾上腺素、血管加压素）的使用，以及凝血酶相关信号通路的激活等可引发活化蛋白C的活性增强、纤溶酶原激活物抑制剂的水平降低，加重TIC的纤溶病变U-15o1.2组织与细胞损伤1.2.1组织性损伤严重创伤所致的组织损伤通过组织因子激活损伤部位的凝血系统，形成凝血的病理变化，触发TIC,并具有早期促曲氐凝、后期加重高凝的特征Il部分病例可因特定器官(如脑组织)的严重创伤而导致TICo新近的研究发现，损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularpatterns,DAMPS)通过抗原呈递、共刺激分子表达等形式，激活炎症通路，使机体产生免疫反应，而炎症与凝血间的交互作用造成对凝血功能的影响，如DAMPs可以导致血小板反应低下16-17。此外，相关的临床研究提示,组织损伤导致多种细胞来源的细胞外囊泡的产生，细胞外囊泡具有强烈的促纤溶作用，甚至可能引发创伤后凝血因子的耗竭18-19。1.2.2细胞性损伤基于细胞研究的止血模型展示了受体、胞膜脂质及细胞表面的其他结构在调节、定位凝血反应过程中的变化，确定了特定细胞类型在凝血过程中的重要作用；一旦细胞介导的凝血过程受损，可导致整个凝血反应失控，血小板和内皮细胞是两个关键的参与者1。1.2.2.1血小板功能障碍血小板黏附在损伤部位，提供促凝反应所需的附着面，并控制促凝反应的速度和定位凝血酶的产生20。消耗性和稀释性的血小板减少与创伤患者非控制性出血具有密切联系，值得注意的是许多创伤患者的血小板计数虽然处于正常范围，但是其血小板功能可能已经明显受损21。Wohlauer等22发现创伤患者的二磷酸腺昔途径和花生四烯酸途径的血小板抑制率均显著增高(P<0001),提示在严重创伤后存在显著的血小板功能障碍。在创伤性颅脑损伤小鼠中发现，神经胶质细胞和神经元产生的脑源性细胞微粒可快速诱导高凝状态发展到凝血因子消耗性状态，这些微泡还可通过二磷酸腺昔受体造成血小板功能障碍23,即TIC患者中血小板功能和数量均存在缺陷。原发性和继发性血小板功能失调是TIC的显著特征，在创伤性休克患者中的发生率可高达50%24o然而，大多数TIC患者即使血小板计数和血小板活化功能正常，其血小板聚集功能也可能异常，这种现象称为血小板衰竭25-27。损伤的血小板会释放纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1),使组织型纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactivator,tPA)所介导的纤溶发生率显著升高280创伤诱发血小板活化后可参与促炎反应，TIC早期血小板止血障碍和晚期高凝状态都与之存在一定联系29-30。12.2.2内皮细胞内皮细胞具有抗血栓活性，并能防止损伤部位的血栓在整个血管系统中扩散。血管内皮及其内皮糖萼的完整性对正常生理平衡至关重要，涉及微循环稳定、氧输送、内皮屏障功能等诸多方面，在调节机体的凝血功能、炎症反应等方面亦有重要作用31o创伤性失血性休克的低血流状态导致内皮病变和糖萼脱落，从而引发创伤性内皮病32。组织损伤和灌注不足会引起凝血酶/凝血调节蛋白系统的激活和蛋白C的消耗，降低内皮细胞的保护作用。创伤后的机体灌注不足、儿茶酚胺激增和氧化应激等因素都可以导致多配体蛋白聚糖的胞外区脱落，但对于多配体蛋白聚糖含有硫酸乙酰肝素侧链的胞外区脱落所引起的内源性肝素化是否会影响血凝块的形成，目前仍存在争议33。1.3纤维蛋白原与纤溶相关的异常严重失血情况下，纤维蛋白原可能先降低至极低水平；继之，大量失血、液体复苏所致的血液稀释、血凝块形成再次导致纤维蛋白原降低、低体温、代谢性酸中毒、纤维蛋白原溶解等可导致纤维蛋白原的水平进一步降低34严重创伤会导致来源于Weibe-IPaIade囊泡的tPA在血液循环中的浓度显著升高，且超过其天然抑制剂PAI-1,这就是外伤性损伤伴高纤溶患者的标志，后续将驱动纤溶酶原活化为纤溶酶，促进纤溶亢进口。严重创伤患者早期因纤溶激活、失血而死亡，而后期因纤溶失活所致TIC和器官衰竭而死亡。2TIC的实验室评估现临床上主要采用常规凝血试验(ConVentiOnaICoagUIationtests,CCTs)及血栓弹力图(thrombelastogr叩hy,TEG汁办助诊断TIC0CCTs中PT、INR比APTT更加可靠，因为APTT出现假阳性可能性更高口0。INR可以反映TlC严重程度、预测死亡风险：以INR>1.5为诊断TlC阈值时，能够有效预测创伤患者出现全因死亡、失血性休克死亡、静脉血栓形成和多器官功能障碍的风险；以>1.2为阈值时,上述风险预测不成立35。TEG可动态监测凝血过程是反映血液凝固动态变化的指标。相比于CCTS,TEG在检测凝血及预测输血方面更具优势，可以降低出血患者不必要的输血36。利用TEG来指导输血治疗：输血24h后TEG组凝血功能改善情况优于CCTs组，且血浆、血小板、悬浮红细胞、冷沉淀的应用数量均低于CCTs组37。3TIC的临床治疗3.1严重创伤的院前急救原则严重创伤救治需要从院前急救开始，遵循的原则包括：(1)尽量减少进一步出血X2)允许性低血压范畴内进行有限/延迟的液体复苏;(3)防止低体温；(4)迅速将患者送至专业抢救医院。3.2损伤控制复苏(damagecontrolresuscitation,DCR)成人研究已经证明DCR对控制TIC有显著疗效。成人与儿童的DCR原则基本相同：快速控制出血，避免血液稀释、酸中毒、低钙血症和低体温；早期经验性平衡输注红细胞、血浆和血小板，或输注全血；并在有指征时使用静脉或机械性止血辅助剂08。鉴于成人与儿童创伤的病理生理差异I低血压在儿童是一个晚期症状，通常血容量减少40%以上才出现，且是死亡的先兆；头部创伤和钝性创伤在儿科创伤中更为常见，低血压不能保证脑组织灌注39-41。故2023年发布的儿科创伤性出血性休克专家共识不建议采用允许性低血压策略,而建议将复苏目标确定为"优化的终末器官灌注"和"充足的氧供"42。3.3输血治疗TIC可致持续失血，而液体复苏本身亦可加剧凝血功能障碍。创伤性失血性休克患儿应采用大量输血方案(massivetransfusionprotocols,MTPs)和血制品管理策略，儿科MTPs的定义为24h内输血总量40mL/kg,且优先使用血制品而非晶体溶液42。成人MTPs方案通过输注等比例的红细胞、血浆、血小板来扭转凝血功能障碍、减少并发症和降低病死率,而儿童的回顾性研究显示：红细胞、血浆、血小板的1：1：1输注策略与病死率降低没有关联43-44,但能达到快速止血的目标45,红细胞与血浆的1：1输注则可降低病死率46-47。基础研究显示，输注血小板有助于修复受损的内皮细胞和组织，从而改善预后48-49,也有研究发现输注血小板可以逆转血小板功能45。2023年J用专家共识建议使用低效价0型全血治疗发生创伤性失血性休克的儿童，其优势在于与等比例输注相比，提高了血红蛋白和血小板比例，增加了凝血因子，与成分血制品相比减少33%的抗凝剂和防腐剂50。相关的评估显示：低效价0型全血能快速纠正休克、解决凝血功能障碍51。3.4抗纤溶治疗纤维蛋白溶解失调是TIC的一个重要机制，氨甲环酸(tranexamicacid,TXA)是一种抗纤溶药物，一项大型国际创伤研究已经证明TXA可以降低早期脑创伤的病死率，且具良好的安全性，但是没有儿科相关的前瞻性随机对照研究52。一项针对严重腹部或四肢创伤的儿童回顾性研究发现：接受TXA治疗的患儿病死率降低，但包括血栓栓塞等不良反应没有增加53o另一项使用倾向性匹配来比较TXA对创伤儿童的研究显示：TXA组的癫痫发作率更高，但两组的血栓栓塞发生率和病死率相当54。目前针对外伤性失血性休克患儿，可考虑在伤后3h内经验性使用TXA423.5维护脏器功能针对TlC治疗不能仅仅限于凝血功能的纠正，保证足够的氧供、优化终末器官灌注和功能亦可遏制应激炎症反应，减轻组织损伤。对意识变化、气道阻塞、低氧或低通气的患儿应及时气管插管和机械通气。应用去甲肾上腺素、肾上腺素维护目标动脉压，多巴酚丁胺改善心功能等。有关血管加压素的使用尚存在争议39,55-56。总之，TIC是儿科创伤的危重并发症之一，可以导致死亡和高后遗症发生率，相关的诊疗缺乏儿科前瞻性随机对照研究，需要今后更多的探索。